Anti-epileptica en het ongeboren kind

Bekend is dat vrouwen met epilepsie een grotere kans hebben op een slechte zwangerschapsuitkomst. Uit onderzoek bij dieren is bekend dat anti-epileptica aangeboren afwijkingen kunnen geven, maar ook dat lagere doseringen gedragsstoornissen, verminderde cognitieve functies en een lager hersengewicht kunnen veroorzaken. In dit cohortonderzoek onderzocht men de geestelijke ontwikkeling van kinderen die tijdens de foetale periode blootgesteld zijn geweest aan medicatie in verband met de behandeling van epilepsie van de moeder. De data werden ontleend aan registratiesystemen in de VS en Groot-Brittannië. Er werden alleen kinderen gevolgd van wie bekend was dat de moeder monotherapie gebruikte. De opzet van het onderzoek was een uiteindelijke beoordeling van de kinderen op zesjarige leeftijd. Het betreft hier een interim-rapportage van de kinderen van twee en drie jaar. Met verschillende testen werd de neuropsychologische ontwikkeling (cognitieve functies, IQ) van de kinderen vastgesteld. In het cohort werden uiteindelijk 309 kinderen geïncludeerd. Bij 258 kinderen werd op twee- en/of driejarige leeftijd de interim-analyse uitgevoerd. Met statistische methoden werd berekend welke factoren de meeste invloed hadden op de mentale ontwikkeling en het intelligentieniveau.
Het gebruikte anti-epilepticum, het IQ van de moeder, de leeftijd van de moeder, de duur van de zwangerschap, de dosis van het anti-epilepticum en het gebruik van foliumzuur tijdens de zwangerschap bleken onafhankelijke parameters te zijn om het IQ van het kind te voorspellen.
Kinderen die in utero blootgesteld waren aan valproaat (IQ: 92; 95%BI:88-97) bleken gemiddeld een significant lager IQ te hebben dan kinderen blootgesteld aan carbamazepine (IQ: 95; 95%BI:95-102), lamotrigine (IQ: 101; 95%BI:98-104) en fenytoïne (IQ: 99; 95%BI:94-104). Het effect van valproaat is dosisafhankelijk: bij lagere doseringen was er geen verschil in IQ ten opzichte van de andere middelen; bij een hoge dosis was er wel een significant verschil. De conclusie van de onderzoekers is dat valproaat aanleiding kan geven tot een verminderde geestelijke ontwikkeling, hetgeen op driejarige leeftijd al aantoonbaar is.
In de bespreking wijzen de auteurs erop dat het een observationeel onderzoek is zonder controlegroep. De onderzoekers waren wel geblindeerd voor de blootstelling aan het anti-epilepticum. Ook wijzen zij erop dat de ernst en de vorm van epilepsie de keuze van het middel kunnen bepalen en derhalve aanleiding kunnen zijn tot beïnvloeding van de selectie.

Opmerking referent: in een redactioneel commentaar gaat Torbjörn Tomson in op de betekenis voor de praktijk. Hij wijst erop dat een dosering valproaat van minder dan 800 mg/dag niet leidt tot een hogere kans op foetale problemen dan bij toepassing van andere middelen. Hij onderbouwt dit met vier referenties. In het besproken onderzoek wordt er overigens ook op gewezen dat een ‘lagere’ dosis valproaat geen verhoogd risico geeft. De auteur erop dat een causaal verband alleen met een prospectief gerandomiseerd klinisch onderzoek kan worden aangetoond. Alleen al uit ethische overwegingen zal dit nooit kunnen worden uitgevoerd. Beleidsbeslissingen zullen dus genomen moeten worden op grond van de resultaten van observationeel onderzoek.

Belangenverstrengeling: alle auteurs ontvingen van verschillende farmaceutische bedrijven financiële bijdragen voor onderzoek en/of deelname aan adviesraden en/of lezingen. Ook de auteur van het redactioneel commentaar maakte deel uit van een internationale commissie die werd gesponsord door farmaceutische bedrijven.

Meador KJ, Baker GA, Browning N et al. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. N Engl J Med 2009;360:1597-1605.
Tomson T. Which drug for the pregnant woman with epilepsy? N Engl J Med 2009;360:1667-9.

Valproaat is in Nederland op de markt als zodanig en als Depakine®, Orfinil® en Propymal®
Carbamazepine is in Nederland op de markt als zodanig en als Tegretol®
Fenytoïne is in Nederland op de markt als Diphantoïne Z®
Lamotrigine is in Nederland op de markt als zodanig en als Lamictal®