Combinatie van lithium en valproïnezuur versus elke stof afzonderlijk ter preventie van recidieven van bipolaire stoornis

Een bipolaire stoornis is een invaliderende psychiatrische aandoening, gekenmerkt door o.a. episoden van irritabiliteit en depressie. Jarenlang was lithium het middel van keuze ter vermindering van de kans op recidief en zelfdoding. Het werkt echter niet bij iedereen en heeft bovendien een smalle therapeutische breedte. In de VS heeft valproïnezuur wijdverbreide toepassing gevonden, ten koste van lithium. Maar ook monotherapie met valproïnezuur faalt nogal eens en ondanks gebrek aan onderzoek naar de werkzaamheid beveelt men ook een combinatie van lithium en valproïnezuur aan. Het BALANCE-onderzoek (Bipolar Affective Disorder: Lithium/Anticonvulsant Evaluation) had als doel om uit te maken of de combinatie van lithium en valproïnezuur beter werkt dan één van deze stoffen afzonderlijk. Elke proefpersoon kreeg een ‘run in’-periode van 4-8 weken met de combinatie. Bij een derde van hen werd daarna lithium weggelaten; bij een ander derde deel valproïnezuur. Zo ontstonden drie groepen van elk 110 proefpersonen, die samen met hun behandelaars op de hoogte waren van tot welke groep zij behoorden: de lithium-, de valproïnezuur- of de combinatie lithium-valproïnezuurgroep. Het onderzoeksteam was niet op de hoogte van deze groepsindeling. De vervolgperiode was 24 maanden.
De primaire uitkomst was de noodzaak om per patiënt een nieuwe interventie in te stellen in verband met een spoedeisende episode. Dit gebeurde bij 54% van de combinatiegroep, bij 65% van de lithiumgroep en bij 64% van de valproïnezuurgroep. De risicoverhoudingen waren 0,59 (95% BI 0,42-0,83; p=0,0023) voor de combinatiegroep versus de valproïnezuurgroep, 0,82 (0,58-1,17; p= 0,27) voor de combinatiegroep versus de lithiumgroep en 0,71 (0,51-1,00; p=0,0472) voor de lithium- versus de valproïnezuurgroep. Zestien personen hadden na de randomisatie ernstige bijwerkingen: zeven in de valproïnezuurgroep (drie doden), vijf in de lithiumgroep (twee doden) en vier in de combinatiegroep (één dode).
Voor mensen met bipolaire stoornis I die langdurig geneesmiddelen dienen te gebruiken, lijkt de combinatietherapie met lithium en valproïnezuur en de monotherapie met lithium al met al beter toepasbaar om recidieven te voorkomen dan monotherapie met valproïnezuur. Deze uitkomst lijkt onafhankelijk te zijn van de aanvankelijke ernst van de ziekte en blijft gedurende twee jaar aanwezig. Het lijkt goed om met lithium te beginnen en bij onvoldoende resultaat over te gaan op combinatietherapie van lithium en valproïnezuur. In de beschouwing wijzen de auteurs erop dat wij nog steeds niet met een panacee van doen hebben. Zo had meer dan de helft van de patiënten met combinatietherapie in de vervolgperiode aanvullende behandeling nodig in verband met depressieve perioden die mensen volledig kunnen invalideren.
In een redactioneel commentaar wordt onder meer gewezen op het feit dat er zo weinig onderzoek wordt gedaan met drie stoffen. Deze opzet is duur en geen enkele geneesmiddelenfabrikant stelt prijs op dergelijk onderzoek als er uit zou kunnen komen dat een combinatie van hun stof met die van een andere fabrikant beter zou werken dan hun stof alleen. De redactie merkt op dat de wijze waarop dit BALANCE-onderzoek is uitgevoerd met een ‘balans’ tussen interne en externe validiteit zijn acroniem weerspiegelt en het onderzoek voorbeeldig kan zijn voor toekomstig grootschalig, eenvoudig, door onderzoekers opgezet onderzoek.

Belangenverstrengeling: de auteurs hebben vergoedingen ontvangen van verschillende farmaceutische bedrijven. De auteur van het redactioneel commentaar heeft deel uitgemaakt van adviescommissies van Bristol-Myers Squibb en AstraZeneca en heeft ook vergoedingen ontvangen van farmaceutische bedrijven.

The BALANCE investigators and collaborators. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet 2010;375:385-396.
Licht RW. A new BALANCE in bipolar I disorder. Lancet 2010;375:350-352.

Lithium is in Nederland op de markt als zodanig en als Camcolit® en Priadel®
Valproïnezuur is in Nederland op de markt als zodanig en als Depakine®, Orfiril® en Propymal®