Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn
Menu

De les van rofecoxib: vier jaar lang genegeerde risicoanalyses

Door op 31-03-2010

Rofecoxib, een COX-2-remmer, werd in 2004 van de markt genomen wegens cardiovasculaire risico’s. Konden deze risico’s uit de voorafgaande prospectieve klinische onderzoeken in fase 3 van de klinische ontwikkeling worden afgeleid? Zou een steeds herhaalde analyse van opeenvolgende eerdere onderzoeken al eerder een alarmbel hebben doen rinkelen?
Deze vragen staan centraal voor een aantal Amerikaanse deskundigen van Mount Sinai en de universiteit van Yale. Hun onderzoek is gefinancierd door onafhankelijke stichtingen, maar ook van belang voor de gerechtelijke procedures die tegen de fabrikant (Merck & Co) zijn aangespannen.
Voor zover beschikbaar werden de resultaten van de door de fabrikant gesponsorde prospectieve placebogecontroleerde onderzoeken samengevat met de incidentie van sterfte door cardiovasculaire oorzaken (hartdood, trombose, herseninfarct) als uitkomst.
In de eerste serie van de door of namens de fabrikant uitgevoerde klinische onderzoeken is het significantieniveau nog laag, maar het cumulatieve risico is na bijna vier jaar opgelopen tot 43% (p<0,001). Pas dan wordt de verkoop gestaakt.
Dankzij het APPROVE-onderzoek werd de begeleidingscommissie opmerkzaam gemaakt op de verhoogde incidentie van cardiovasculaire en trombotische aandoeningen en sterfte bij mensen die rofecoxib gebruikten. Pas toen ging men zich afvragen: hadden wij dat eerder kunnen weten? Ja, dat was inderdaad het geval, zo bleek uit door de fabrikant achtergehouden onderzoek. Tijdens de klinische ontwikkeling van rofecoxib waren er al zorgen over de veiligheid, met name betreffende cardiovasculaire trombotische processen en sterfte. Niettemin kwam het middel op de markt en in mei 1999 beval de fabrikant het aan als een veiliger alternatief voor de bestaande NSAID’s. De toepassing van rofecoxib nam snel een enorme vlucht. Ook deed men onderzoek naar nieuwe indicaties, met name de ziekte van Alzheimer en bij de preventie van recidief-poliepen in het colon (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx: Approve-trial).
Dit laatste onderzoek moest op advies van de begeleidingscommissie worden afgebroken wegens de opvallend vaker optredende cardiovasculaire en trombotische aandoeningen en sterfte. Dit gebeurde in november 2004 en de fabrikant nam het middel terug, maar liet via zijn hoofdkantoor weten dat er in overig onderzoek, verricht nadat het middel op de markt was gekomen, geen verschillen in ongewenste bijwerkingen waren gevonden tussen rofecoxib en placebo. Met wettelijke dwang werd de fabrikant gedwongen inzage te geven in die onderzoeken en de vraag was of men de gevaren van gebruik van rofecoxib eerder had kunnen vaststellen. Het bleek dat een risico-analyse in juni 2001 een getal van 1,35 opleverde, dat wil zeggen 35% meer kans op cardiovasculaire en trombotische aandoeningen en sterfte bij gebruik van rofecoxib. In april 2002 was het relatieve risico 1,39 en in september 2004 1,43 (95% BI: 1,16-1,76; p<0,001). Intussen was er veel verdiend aan dit dure middel, dat veel slachtoffers had geëist. De lering die volgens de auteurs uit deze geschiedenis moet worden getrokken, is dat riskante bijwerkingen van een nieuw middel vaak al in de eerste fase 3-onderzoeken kunnen worden vermoed, maar niet worden gezien of bewust onderdrukt. De waakhonden van de volksgezondheid moeten daarop veel beter bedacht zijn. Het huidige systeem in de VS schiet wat dit betreft kennelijk tekort.

Belangenverstrengeling: zie boven. Eisers van schadevergoeding, hun juridische vertegenwoordigers of de fabrikant hadden geen invloed op dit onderzoek noch op de publicatie ervan.

Ross JS, Madigan D, Hill KP, Egilman DS, Wang Y, Krumholz HM. Pooled analysis of rofecoxib placebo-controlled clinical trial data. Arch Intern Med 2009;169:1976-84.

Rofecoxib was op de markt als Vioxx®

Log nu in om het volledige artikel te bekijken of om te reageren.

Abonneren

Informatie over dit artikel

Auteurs H.R. de Vries
Thema Bijwerkingen
Publicatie 31 maart 2010
Editie PiL - Jaargang 14 - editie 2 - Editie 2, 2010