Dosering bij kinderen

Er is veel bekend over de farmacokinetiek van geneesmiddelen bij neonaten, kinderen en volwassenen, maar veel minder over de farmacodynamiek. Voor toediening van de juiste dosering aan kinderen is het echter essentieel om te weten of de farmacodynamiek van een geneesmiddel bij kinderen verschilt van die bij volwassenen. De basis hiervoor berust in zekere zin toch bij de farmacokinetiek.
In een uitstekend overzicht belicht Holford met welke onzekerheden we te maken hebben bij de bovengenoemde problematiek. Wanneer we de farmacokinetiek bij kinderen onder de loep nemen, moeten we hierin twee aspecten onderscheiden: lichaamsomvang en lichaamsontwikkeling. De lichaamsomvang wordt bepaald door het totale lichaamsgewicht, maar correctie voor de vetvrije massa verhoogt de betrouwbaarheid van de beschrijving van de glomerulaire filtratiesnelheid en de geneesmiddelklaring. In principe is de lichaamsomvang lineair gecorreleerd met veranderingen in de klaring en het distributievolume.
De lichaamsontwikkeling is onafhankelijk van de lichaamsomvang en meer een functie van de leeftijd. In de periode na de geboorte moeten in het lichaam metaboliserende systemen worden geactiveerd om geneesmiddelen om te kunnen zetten (bijvoorbeeld CYP450-systemen) en moeten de hepatische en renale klaring zich ontwikkelen. Wanneer dit proces voltooid is - ongeveer twee jaar na de geboorte - kan het kind in farmacokinetische zin als kleine volwassene beschouwd worden. De lichaamsontwikkeling toont echter geen lineaire correlatie met veranderingen in de klaring en het distributievolume.
Voor de klinische farmacologie is deze wetenschap van groot belang. Er is veel discussie over de ethiek van het verrichten van farmacokinetisch en farmacodynamisch onderzoek bij kinderen. Op basis van het bovenstaande stelt Holford dat extrapolatie van gegevens van farmacokinetisch onderzoek bij volwassenen, eventueel aangevuld met een enkel onderzoek bij kinderen met behulp van moderne technieken voor PK/PD ‘modeling’, een goede voorspelling op moet kunnen leveren van de juiste dosering van een geneesmiddel bij kinderen. Wanneer het kind jonger is dan twee jaar, dient in zo’n model rekening gehouden te worden met de status van lichaamsontwikkeling.
In een onderzoek van Cella et al. wordt een voorbeeld gegeven van de ontwikkeling van een simulatiemodel zoals dat door Holford wordt voorgesteld; dus ook voor kinderen jonger dan twee jaar. Het simulatiemodel is ontwikkeld voor het antivirale geneesmiddel abacavir op basis van zes farmacokinetische onderzoeken bij volwassenen en een onderzoek bij kinderen. Het simulatiemodel gaat uit van de lichaamsomvang. De onderzoekers komen op grond van het simulatiemodel tot de conclusie dat bij een lichaamsgewicht tussen de twintig en zeventig kilogram er een lineair verband is tussen lichaamsomvang, klaring en distributievolume voor abacavir. Bij kinderen/pasgeborenen met een lichaamsgewicht van rond de tien kilogram zal echter een kleine toename van de dosering moeten plaatsvinden op basis van de nog in gang zijnde lichaamsontwikkeling. Dit simulatiemodel geeft aan dat met een goede PK/PD modeling een onderbouwde uitspraak kan worden gedaan over de te gebruiken dosering, ook bij zeer jonge kinderen, zonder dat daarvoor speciaal onderzoek moet worden verricht. Deze benadering komt tegemoet aan de ethische bezwaren die aan onderzoek bij kinderen kleven.

Belangenverstrengeling: geen.

Holford N. Dosing in children. Clin Pharm Ther 2010;87:367-370.
Cella M, Gorter de Vries F, Burger D, Danhof M, Della Pasque O. A model-based approach to dose selection in early pediatric development. Clin Pharm Ther 2010; 87: 294-302.

Abacavir is in Nederland op de markt als Ziagen® en in Kivexa® en Trivizir®