Eenmaal daags 50 mg of 150 mg losartan bij patiënten met hartfalen?

Hoewel angiotensine II-receptor (AT1) antagonisten effectief zijn gebleken in het verlagen van de morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met hartfalen, is de relatie tussen de dosering en het effect van deze geneesmiddelen niet eerder onderzocht. In dit dubbelblinde en gerandomiseerde onderzoek (HEAAL: Heart failure Endpoint evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) waaraan 255 centra in dertig verschillende landen hebben deelgenomen, is het klinisch effect van een hoge versus een lage dosering losartan bestudeerd bij patiënten met hartfalen. In totaal zijn 3846 patiënten met hartfalen (NYHA klasse II-IV), een linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) van 40% of minder en intolerantie voor ACE-remmers gerandomiseerd voor eenmaal daagse behandeling met 50 mg of 150 mg losartan. Als primair eindpunt werd gekeken naar dood of ziekenhuisopname als gevolg van hartfalen. In totaal zijn 828 van de 1921 patiënten (43%) in de groep die 150 mg kreeg en 889 van de 1913 patiënten (46%) in de groep die 50 mg kreeg overleden of opgenomen voor hartfalen (HR=0,9; 95%BI:0,82-0,99; P=0,027). De mediane vervolgperiode bedroeg 4,7 jaar voor beide behandelarmen.
Analyse van de beide onderdelen van het primaire eindpunt afzonderlijk liet zien dat er geen statistisch significant verschil was in de aantallen patiënten die waren overleden: 635 patiënten in de 150 mg-groep ten opzichte van 665 patiënten in de 50 mg-groep (HR 0,94; 95%BI 0,84-1,04; p=0,24). Het aantal ziekenhuisopnamen in verband met hartfalen was wel verschillend in beide groepen: 450 (150 mg) respectievelijk 503 (50 mg) (HR=0,87; 95%BI:0,76-0,98; p=0,025). Het secundaire eindpunt, dat wil zeggen dood of ziekenhuisopname ten gevolge van een cardiovasculaire aandoening, was niet significant verschillend in beide behandelgroepen: 1037 (54%) patiënten in de 150 mg-groep ten opzichte van 1085 (57%) in de 50 mg-groep (HR=0,92; 95%BI:0,85-1,01; p=0,068). Hoewel bijwerkingen zoals achteruitgang van de nierfunctie (n=454 vs. 317), hypotensie (203 vs. 145) en hyperkaliëmie (195 vs. 131) meer voorkwamen in de groep met 150 mg losartan, werd de medicatie in de groep die 150 mg losartan kreeg niet vaker gestaakt dan bij patiënten die behandeld werden met 50 mg.
Op basis van deze resultaten concluderen de auteurs dat patiënten met hartfalen en een verminderde LVEF die tevens intolerant zijn voor ACE-remmers meer gebaat zijn bij een getitreerde dosis van 150mg dan van 50 mg losartan voor wat betreft overleving en ziekenhuisopname voor hartfalen. De resultaten ondersteunen de opvatting dat toenemende remming van het renine-angiotensinesysteem een toenemend positief klinisch effect laat zien. De vraag blijft of dit effect alleen bewerkstelligd kan worden met een hogere dosering of ook met een combinatie van losartan en een ACE-remmer.

Opmerking referent: de gebruikelijke aanvangsdosis van losartan bij patiënten met hartfalen is eenmaal daags 12,5 mg, waarna met wekelijkse intervallen op basis van klinisch effect getitreerd kan worden naar de gebruikelijke onderhoudsdosis van eenmaal daags 50 mg.

Belangenverstrengeling: de sponsor van het onderzoek (MSD) was betrokken bij het opstellen van het protocol en heeft de gegevensverwerking verzorgd. De analyse van de data is zowel door MSD als door een onafhankelijke biostatisticus verricht, werkzaam aan de Universiteit van Minnesota. Acht van de 11 auteurs hebben als consultant voor MSD gewerkt of hebben van dit farmaceutische bedrijf financiële ondersteuning. Drie auteurs zijn bij MSD werkzaam.

Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K, et al. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;374:1840-48.

Losartan is in Nederland op de markt als zodanig en als Cozaar®