Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn
Menu

Erytropoëtine, mag het ietsje minder zijn?

Door op 31-03-2010

Dialyse en nierfalen
Erytropoëtine (EPO) werd aan het einde van de tachtiger jaren geregistreerd voor de behandeling van anemie bij dialysepatiënten en het verminderen van de behoefte aan bloedtransfusies. Men nam daarbij aan dat hogere Hb-concentraties goed zouden zijn voor de patiënt en dat ze de kwaliteit van het leven en het welbevinden zouden verbeteren. De resultaten van onderzoeken om deze verwachting te bevestigen toonden, tegen alle verwachtingen in, aan dat hogere Hb-waarden juist tot slechtere uitkomsten leiden.
De ‘Normal Hematocrit Study’ uit 1998 werd vroegtijdig gestaakt nadat een interim-analyse liet zien dat in de groep met hoge Hb-waarden het percentage patiënten met mortaliteit of niet-fatale hartinfarcten dertig procent hoger lag dan dat in de groep met lagere Hb-waarden. Als het onderzoek afgemaakt zou zijn, was het bewijs overtuigender geweest, maar ook nu was het voldoende om een waarschuwing in de bijsluiters op te nemen. Ook het CHOIR onderzoek, gepubliceerd in 2006, toonde aan dat een hoger Hb schadelijk was (opmerking referent: CREATE, een soortgelijk onderzoek in Europa, gaf dezelfde uitkomst).
Er zijn verschillende theoretische verklaringen voor dit fenomeen. Het meest voor de hand liggend is dat hogere Hb-concentraties het cardiovasculaire risico zouden verhogen. In de praktijk hadden patiënten met een hoge Hb-concentratie juist minder cardiovasculaire problemen en traden de problemen op bij patiënten met een relatief lage Hb-waarde ondanks behandeling met hoge doses EPO. Een tweede mogelijkheid zou kunnen zijn dat een te snelle stijging of wisselingen van het Hb-gehalte aanleiding zouden geven tot hemodynamische en rheologische veranderingen. De bijsluiter gaf altijd al een waarschuwing voor stijging van de bloeddruk. Voor darbepoëtine werd inderdaad aangetoond dat een sterke stijging van het Hb-gehalte de kans op cardiovasculaire en tromboembolische problemen verhoogde. De FDA vond retrospectief eenzelfde verband in de Normal Hematocrit en CHOIR-onderzoeken. Een derde mogelijkheid is dat de cardiovasculaire problemen helemaal niet door de Hb-concentraties worden veroorzaakt, maar door de hogere doseringen van EPO, dat invloed uitoefent op de vasculaire endotheelcellen en gladde spiercellen.
Bij het ‘Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp’ (TREAT) onderzoek werd in overleg met de FDA zeer terughoudend gedoseerd om doorschieten en schommelingen te voorkomen. Ondanks deze voorzorgen bleek na een gemiddeld vervolg van 29 maanden dat de behandelde groep het toch slechter deed dan de placebogroep. In de darbepoëtinegroep traden bij 31,4% van de patiënten en in de placebogroep bij 29,7% eindpunten op. Dit verschil was niet statistisch significant. Wel gaf behandeling met darbepoëtine significant meer CVA's (5,0 tegen 2,6%; RR 1,92; 95%BI 1,38-2,68).
Om de klinische voordelen van verhoging van de Hb-concentratie aan te tonen, werd in de bovengenoemde drie onderzoeken een scala van door de patiënten gerapporteerde meetpunten vastgelegd die indicatief zijn voor de kwaliteit van leven. Alhoewel op sommige punten verbetering werd gescoord, was het effect op de kwaliteit van leven gering en niet eenduidig.
Bovengenoemde onderzoeken roepen de vraag op of het wel wenselijk is het Hb-gehalte verder te verhogen dan het niveau dat nodig is om bloedtransfusies te voorkomen. De resultaten van de onderzoeken sluiten niet uit dat een verdere bescheiden verhoging heilzaam is, maar dat zou dan eerst aangetoond moeten worden.
Het is al met al nodig in gerandomiseerd onderzoek de optimale Hb-concentratie, het doseringsregime en de optimale begeleiding vast te stellen. Ondersteuning met computerprogramma's zou doorschieten en schommelen van de HB-concentraties kunnen voorkomen en de klinische resultaten kunnen verbeteren.

Oncologie
Ook op het gebied van de oncologie wordt de plaats van erytropoëtine ter verhoging van het Hb-gehalte en voorkoming van bloedtransfusies steeds beperkter. Nadat de waarschuwingen voor een verhoogde mortaliteit door het gebruik van EPO steeds nadrukkelijker werden, heeft de FDA nu een zeer streng regime voor het voorschrijven aan kankerpatiënten uitgevaardigd. Dit om een veilig gebruik van deze middelen te bevorderen. De FDA heeft hiertoe besloten omdat uit de resultaten van verschillende onderzoeken, met in totaal ongeveer 4000 patiënten met kanker, was gebleken dat door het gebruik van EPO de tumor sneller ging groeien en de mortaliteit steeg. Als onderdeel van de strikte voorschriften moet aan alle patiënten die EPO gebruiken een ‘Medication Guide’ worden verstrekt, waarin de voor- en nadelen van de therapie worden uitgelegd. Naast deze algemene regel gelden voor toepassing bij oncologische patiënten verdere beperkingen en zijn bepaalde eisen gesteld aan voorschrijvers, ziekenhuizen en Amgen, de fabrikant van EPO in de VS. Amgen moet ervoor zorgen dat alleen gekwalificeerde artsen in daarvoor toegeruste ziekenhuizen EPO voorschrijven aan kankerpatiënten. Deze artsen en ziekenhuizen hebben een scholingsprogramma doorlopen en Amgen moet erop toezien dat alleen volgens de vastgestelde normen wordt voorgeschreven. De bedoeling van het totale programma is alle patiënten die in beginsel in aanmerking komen voor behandeling met EPO te informeren over de voor- en nadelen, zodat ze kunnen meebeslissen over de toepassing. Voor kankerpatiënten is dit nadrukkelijker van belang omdat zij kunnen meebeslissen of het risico van vervroegde sterfte of verhoogde tumorgroei opweegt tegen de te verwachten voordelen.
Kankerpatiënten moeten nadrukkelijk weten dat EPO de tumorgroei kan bevorderen, de levensduur kan bekorten en bij sommige patiënten bloedstolsels en ernstige hartproblemen zoals hartinfarct, hartfalen of CVA’s kan veroorzaken. De patiënten moeten voor aanvang van de therapie een verklaring tekenen dat zij met de arts de risico’s van het gebruik van EPO hebben besproken. Ook patiënten met nierfalen moeten op de nadelen van EPO gebruik gewezen worden, maar voor hen gaan de waarschuwingen minder ver.

Belangenverstrengeling: niet vermeld.

Unger E, Thompson A, Blank M, Temple R. Erythropoiesis-stimulating agents - Time for reevaluation. N Engl J Med 2010;362:189-92.

U.S. Food and Drug Administration. Drug Safety Communication: Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs): Procrit, Epogen and Aranesp. Febr 2010 (zie http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm200297.htm)

Darbepoëtine is in Nederland op de markt als Aranesp®
Erytropoëtine-alfa is in Nederland op de markt als Abseamed®, Binocrit® en Eprex®
Epoëtine-beta is in Nederland op de markt als NeoRecormon®
Epoëtine-zeta is in Nederland op de markt als Retacrit®
Gepegyleerd epoëtine-beta is in Nederland op de markt als Mircera®

Log nu in om het volledige artikel te bekijken of om te reageren.

Abonneren

Informatie over dit artikel

Auteurs P.J.M.M. Toll
Thema Redactioneel
Publicatie 31 maart 2010
Editie PiL - Jaargang 14 - editie 2 - Editie 2, 2010