Ezetimibe verlaagt LDL-cholesterol-waarden maar leidt niet tot klinisch effect

In een betrekkelijk klein onderzoek waaraan 208 patiënten deelnamen (ARBITER 6-HALTS; Taylor et al., N Engl J Med 2009;361:2113-22) werd de dikte van de intima en media van de a. carotis gemeten bij patiënten die na drie maanden behandeling met een statine vervolgens daarnaast gedurende veertien maanden respectievelijk ezetimibe of nicotinezuur kregen toegediend. Bij aanvang dienden de deelnemers een LDL-C-waarde te hebben lager dan 100 mg/dL (2,59 mmol/L) en een HDL-C-waarde lager dan 50 mg/dL (1,29 mmol/L). De geïncludeerde patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met nicotinezuur in een preparaat met vertraagde afgifte (beoogde dosering 2000 mg/dag) of ezetimibe (10 mg/dag). Na de therapieperiode van veertien maanden was in de groep die behandeld was met nicotinezuur de intima-dikte significant afgenomen met 0,014 mm, terwijl in de groep die behandeld was met ezetimibe geen effect op de intima-dikte werd vastgesteld. In de met nicotinezuur behandelde groep daalde het LDL-C gehalte met 10 mg/dL (0,26 mmol/L), terwijl dit in de met ezetimibe behandelde groep 17,6 mg/dL (0,46 mmol/L) was. De concentratie van LDL-C wordt al jaren algemeen beschouwd als een surrogaatmarker voor het cardiovasculaire risico, terwijl de intima-dikte als een surrogaatmarker voor de progressie of regressie van atherosclerose wordt beschouwd. Deze bevindingen bevestigen eerder onderzoek met ezetimibe waarin ook geen effect van de behandeling op de intima-dikte werd aangetoond en daarmee op de verdere ontwikkeling van atherosclerose. Bij de introductie van ezetimibe, een remmer van de cholesterolopname in de darm, is dat echter wel door de fabrikant geclaimd en het werd in de Verenigde Staten door een intensieve en zeer succesvolle ‘Direct To Consumer’ campagne ‘in de markt gezet’. Het middel zou dus de kans op een myocardinfarct, een beroerte of dood door een van beide aanzienlijk verlagen door de dubbele aanpak (vermindering van de absorptie én synthese van cholesterol door de combinatie met het statine). Door deze claim (en door de druk van de patiënt/cliënt op de arts) werd en wordt het middel veel voorgeschreven ondanks de hoge prijs en het gebrek aan bewijs van werkzaamheid op harde eindpunten.
De resultaten van het ARBITER 6-HALTS onderzoek hebben de discussie omtrent de juistheid van de claim van de fabrikant weer doen oplaaien. Twijfel aan de juistheid ervan ontstond al na publicatie van de resultaten van het ENHANCE-onderzoek (N Engl J Med 2008; 358: 1431-1443), waarin ook geen invloed van de behandeling met ezetimibe op de intima-dikte kon worden vastgesteld. Ook het SEAS onderzoek in 2008 met 1873 patiënten met aortastenose liet geen effect op de intima zien. Er is zeker een groot financieel belang: naar schatting gebruiken ongeveer negen miljoen Amerikanen ezetimibe alleen of in combinatie met simvastatine. Hiermee is een bedrag gemoeid van ongeveer vier miljard dollar per jaar.
Een definitief oordeel over de klinische werkzaamheid van ezetimibe kan pas worden gevormd als de uitkomsten van het IMPROVE-IT onderzoek bekend zijn. In dit laatste onderzoek (met harde eindpunten) worden 18.000 personen over een periode van ten minste tweeënhalf jaar gevolgd en gerandomiseerd naar een behandeling met ezetimibe en simvastatine of simvastatine alleen. Het onderzoek wordt zolang voortgezet totdat 5250 deelnemers het primaire eindpunt dood door een cardiovasculaire oorzaak hebben bereikt. De eerste resultaten kunnen niet eerder dan in 2015 worden verwacht. Pas dan is men in staat genuanceerde uitspraken te doen over het effect van ezetimibe.

Opmerking referent: het is op grond van de tot dusver verschenen artikelen verleidelijk om te speculeren over de uitkomst van het IMPROVE-IT onderzoek. Stel dat dit negatief uitpakt voor ezetimibe, dan zal het middel ogenblikkelijk van de markt moeten worden gehaald. Het middel heeft dan in een kleine dertien jaar gemiddeld vier miljard dollar per jaar aan omzet behaald. Dit roept een aantal ethische vragen op, waarbij men zowel de fabrikant als de FDA ter verantwoording mag roepen. Men moet echter vertrouwen hebben in de degelijke opzet van het IMPROVE-IT onderzoek en niet te vroeg gaan speculeren.

Belangenverstrengeling: niet vermeld.

Mitka M. Cholesterol drug lowers LDL-C levels but again fails to show clinical benefit. JAMA 2010; 303: 211-212.

Ezetimibe is in Nederland op de markt als Ezetrol® en in combinatie met simvastatine als Inegy®
Simvastatine is in Nederland op de markt als zodanig en als Zocor®