Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn
Menu

Is intensieve verlaging van de concentratie van LDL-cholesterol zinvol en veilig?

Door op 26-05-2011

Verlaging van het LDL-cholesterolgehalte in het bloed door behandeling met statines beschouwt men als een behandeling die het risico op cardiovasculaire accidenten verlaagt. De vraag die men zich hierbij kan stellen is: hoeveel moet men het LDL-cholesterolgehalte met statines verder verlagen om het risico op cardiovasculaire accidenten nog verder te verlagen, en met welke bijwerkingen moet men dan rekening houden? In dit referaat worden een retrospectieve meta-analyse (CTT Collaboration) en een prospectief onderzoek (SEARCH Collaborative Group) besproken die op deze vraagstelling een antwoord trachten te geven.
Bij de retrospectieve meta-analyse ging men na wat de gevolgen zijn voor het risico op een ernstig cardiovasculair accident bij verlaging van het LDL-cholesterolgehalte met 1 mmol/L na een behandeling van één jaar met statines. Tevens verrichtte men op basis van deze uitkomsten een extrapolatie naar een nog grotere verlaging van het LDL-cholesterolgehalte en het risico op een ernstig cardiovasculair accident. In het prospectieve onderzoek is nagegaan wat het gevolg is van een gemiddeld zeven jaar lange behandeling met ofwel 20 mg of 80 mg simvastatine voor het LDL-cholesterolgehalte, het cardiovasculaire risico en de bijwerkingen.
In het retrospectieve onderzoek werden uitsluitend gerandomiseerde onderzoeken ingesloten waaraan ten minste duizend personen hadden deelgenomen, die ten minste twee jaar lang met a) een hoge dosering statine (40-80 mg atorvastatine of 10-20 mg rosuvastatine per dag) of een lage dosering (20-40 mg simvastatine per dag) waren behandeld (vijf onderzoeken met in totaal 39.612 deelnemers en een mediane vervolgperiode van 5,1 jaar) of b) met een statine of placebo waren behandeld (21 onderzoeken; 129.526 deelnemers; mediane vervolgperiode 4-8 jaar). Voor elk soort onderzoek werd niet alleen de gemiddelde verlaging van het risico op een cardiovasculair accident berekend, maar ook de gemiddelde risicoverlaging die optrad bij een verlaging van het LDL-cholesterolgehalte met 1 mmol/L, één jaar na randomisatie.
De analyse van de gegevens betreffende hoge en lage doseringen statines toonde aan dat behandeling met een hoge dosering statine na één jaar tot een sterkere daling van het LDL-cholesterol leidde van 0,51 mmol/L. Deze sterkere daling ging gepaard met een significante daling (13-19%) van de kans op ernstige cardiovasculaire accidenten (coronair infarct, myocardinfarct, beroerte en coronaire revascularisatie). Ook in de onderzoeken waarin behandeling met statines werd vergeleken met placebo was deze risicoverlaging aanwezig. Combinatie van alle gegevens van deze 26 onderzoeken leidde tot de conclusie dat verdere verlaging van het LDL-cholesterolgehalte met 1 mmol/L na één jaar behandelen een 20% verlaging van het risico op coronaire en mycardinfarcten en andere hartaandoeningen opleverde. Er trad geen verlaging op van de kans op een beroerte of dood door andere vasculaire oorzaken. Er trad wel een risicoverlaging op van ongeveer 10% op dood door alle oorzaken. Deze bevindingen bleken onafhankelijk te zijn van de uitgangswaarde van het LDL-gehalte. Zelfs bij een uitgangswaarde van 2 mmol/L traden deze bevindingen op. Op grond van deze resultaten maken de Cholesterol Treatment Trialists een extrapolatie: verdere verlaging van het LDL-cholesterol met 2 mmol/L op jaarbasis door intensievere behandeling met statines zou het risico op een ernstig cardiovasculair accident met 40-50% kunnen verlagen.
Het prospectieve onderzoek betrof een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek bij 12.664 mannen en vrouwen tussen de 18 en 80 jaar met een myocardinfarct in de anamnese. De deelnemers werden al behandeld met statines of stonden op het punt hiermee behandeld te gaan worden. Zij die al behandeld werden, hadden allen een totaal bloedcholesterolgehalte van >3,5 mmol/L; indien zij nog moesten beginnen met de behandeling was deze waarde >4,5 mmol/L. De deelnemers werden gerandomiseerd naar een behandeling met 80 mg (n=6031) of 20 mg (n=6038) simvastatine per dag. Alle deelnemers werden na twee, vier, acht en twaalf maanden onderzocht en vervolgens om de zes maanden tot aan het einde van het onderzoek (na 84 maanden). Het primaire eindpunt was een ernstig cardiovasculair accident (dood door een hartaanval, een myocardinfarct, een beroerte of arteriële revascularisatie). De gemiddelde vervolgperiode was 6,7 jaar (SD 1,5 jaar). Behandeling met 80 mg in plaats van 20 mg simvastatine leidde tot een gemiddeld sterkere daling van het LDL-cholesterolgehalte van 0,35 mmol/L over een periode van ongeveer zeven jaar. Betreffende ernstige cardiovasculaire accidenten waren er geen significante verschillen tussen de beide behandelingen; wel leidde de hoge dosering simvastatine gemiddeld tot een 6% lagere incidentie. De hoge dosering simvastatine gaf myopathie bij 53 personen, de lage dosering bij slechts twee.
De uitkomsten van het prospectieve onderzoek staan in wezen haaks op die van het retrospectieve onderzoek. In het eerste onderzoek wordt immers wel een positief effect van sterkere verlaging van het LDL-cholesterol op het risico van een ernstig cardiovasculair accident gevonden, terwijl dit in het prospectieve onderzoek afwezig is.
De redactie van de Lancet vond hierin aanleiding om een aantal deskundigen te vragen op deze onderzoeken commentaar te geven (Cheung en Lam). De deskundigen bekritiseren terecht de door de CTT-onderzoekers verrichte extrapolatie van hun bevindingen. Het is niet geoorloofd om dit soort risicobevindingen gewoon met een factor twee te vermenigvuldigen, omdat elke aanwijzing voor een lineaire correlatie ontbreekt. Daarnaast kan men deze bevindingen niet zomaar extrapoleren naar de Japanse en Chinese populatie, waar de beroerte als doodsoorzaak veel meer op de voorgrond staat dan het hartinfarct. Verder heeft de CTT-groep geen melding gemaakt van de comorbiditeit en bijwerkingen zoals myopathie.
De auteurs besluiten met de opmerking dat verdere verlaging van het LDL-cholesterol zonder dat er meer bijwerkingen optreden op zich een goed streven is, omdat daarmee toch een zekere verlaging van het risico op cardiovasculaire accidenten kan worden bereikt. Dit is zeker het geval bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, zelfs bij hen die een uitgangswaarde van LDL-cholesterol van 2 mmol/L hebben.

Opmerking referent: in de meta-analyse (in het retrospectieve onderzoek) kan men de positieve effecten van de door statines veroorzaakte daling van het LDL-cholesterol wellicht verklaren door het gebruik van nieuwere, sterker werkzame statines in verschillende onderzoeken die een sterkere daling van het LDL-cholesterol teweeg brengen dan simvastatine.

Belangenverstrengeling: veel onderzoeken die in de meta-analyse zijn betrokken, werden door de farmaceutische industrie financieel gesteund. Verschillende auteurs van de CTT ontvingen sponsorgelden van de farmaceutische industrie.

Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta–analysis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-81.
Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatine daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial. Lancet 2010;376:1658-69.
Cheung BMY, Lam KSL. Is intensive LDL cholesterol lowering beneficial and safe? Lancet 2010;376:1622-24.

Simvastatine is in Nederland op de markt als zodanig en als Zocor®
Atorvastatine is in Nederland op de markt als Lipitor®
Rosuvastatine is in Nederland op de markt als Crestor®

Log nu in om het volledige artikel te bekijken of om te reageren.

Abonneren

Informatie over dit artikel

Auteurs Dr. P.L.B. Bruijnzeel
Thema Farmacotherapie
Publicatie 26 mei 2011
Editie PiL - Jaargang 15 - editie 4 - Editie 4, 2011