Lorcaserine bij overgewicht: werkzaamheid versus veiligheid

Smith en medewerkers beschrijven de resultaten van het dubbelblinde, gerandomiseerde onderzoek met het acroniem BLOOM (Behavioral modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management) naar de werking en veiligheid van lorcaserine. Lorcaserine is een selectieve serotonine 5-HT2C receptoragonist. Het middel is afgeleid van twee niet-selectieve serotonineagonisten: fenfluramine en dexfenfluramine. Deze twee middelen zijn in het verleden toegepast bij de behandeling van overgewicht, maar werden van de markt gehaald omdat ze onder andere hartklepschade veroorzaakten. Hartklepschade is in verband gebracht met stimulatie van de 5-HT2B receptor. Lorcaserine werkt daarom selectief op de 5-HT2C receptor: vijftien respectievelijk honderd keer sterker dan op de 5-H5T2A- en 5HT2B-receptor.
Het onderzoek is uitgevoerd bij 3182 patiënten met overgewicht (gemiddelde BMI = 36,2). De deelnemers werden in twee groepen verdeeld: een groep die een jaar lang lorcaserin kreeg in een dosering van tweemaal daags 10 mg (n=1595) en een groep die een jaar lang placebo ontving (n=1587). Alle deelnemers volgden daarnaast een leefstijlprogramma met dieet. Na een jaar bleven de deelnemers uit de placebogroep het placebo gebruiken. De deelnemers uit de lorcaserinegroep werden verdeeld in twee groepen: tweederde bleef lorcaserine gebruiken, de rest werd overgezet op placebo. Na een jaar is gekeken naar het percentage deelnemers dat minstens 5% van het lichaamsgewicht had verloren. Dit bedroeg in de lorcaserinegroep 47,5% (883/1587) en in de placebogroep 20,3% (716/1587). Het gemiddelde gewichtsverlies was 5,8 ± 0,2 kg op lorcaserine en 2,2 ± 0,1 kg op placebo (P<0,001). Na twee jaar behandelen met lorcaserine hield 67,9% het gewichtsverlies van het eerste jaar vast. Bij patiënten die na een jaar lorcaserine overstapten op placebo was dat 50,3% (P<0,001). Zowel onder de lorcaserine- als de placebogebruikers was de uitval hoog: ongeveer 50% in het eerste jaar en 75% in het tweede jaar. Gebruikers van lorcaserine hadden vaker last van bovenste luchtweginfecties, duizeligheid en misselijkheid. In de lorcaserinegroep werden niet meer hartklepafwijkingen gezien dan in de placebogroep. De lipidenconcentraties, insulineresistentie, concentraties van ontstekingsmarkers en bloeddruk bleken enigszins te verbeteren door gebruik van lorcaserine.
De auteurs concluderen dat lorcaserine in combinatie met een leefstijlprogramma leidt tot significant gewichtsverlies en behoud van gewichtsverlies. Daarnaast stellen de auteurs dat lorcaserine een gunstig effect heeft op een aantal cardiovasculaire risicofactoren.
In een commentaar op dit onderzoek stelt Antrup dat lorcaserine niet effectiever is, maar mogelijk wel minder bijwerkingen heeft dan orlistat. Gezien de recente ervaringen - rimonabant en sibutramine gingen in 2008 respectievelijk 2010 om veiligheidsredenen van de markt - is grote voorzichtigheid geboden.

Opmerking referent: verwacht wordt dat de FDA op 22 oktober 2010 uitspraak zal doen over de registratieaanvraag voor lorcaserine in de Verenigde Staten. Wanneer het middel daar op de markt komt, zal het als UR geneesmiddel worden geïntroduceerd (bron: http://www.arenapharm.com/lorcaserin.aspx). Het is van belang te vermelden dat een adviesgroep van de FDA op 16 september 2010 in meerderheid (9 versus 5) tot de conclusie kwam dat de voordelen van lorcaserine niet opwegen tegen de nadelen. De onzekerheid betrof vooral risico’s op kanker op grond van toxicologisch onderzoek bij ratten.

Belangenverstrengeling: dit onderzoek werd gefinancierd door Arena Pharmaceuticals. Sommige auteurs werkten voor Arena Pharmaceuticals. Over eventuele belangenverstrengeling van Astrup worden geen uitspraken gedaan.

Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM, et al. Multicenter, placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management. N Engl J Med 2010;363:245-256.
Astrup A. Drug management of obesity – efficacy versus safety. N Engl J Med 2010;363:288-290.

Orlistat is in Nederland op de markt als Alli® en Xenical®