Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn
Menu

Metabolisme van hetzelfde geneesmiddel: grote interindividuele verschillen tussen patiënten

Door op 01-02-2006

Geneesmiddelen worden over het algemeen voorgeschreven op basis van de algemene karakteristieken van het betreffende geneesmiddel. Daarbij gaat de voorschrijver ervan uit dat het geneesmiddel bij de patiënt de klinische effecten teweeg zal brengen die door de producent conform de karakteristieken van het geneesmiddel worden beloofd in de bijsluiter. Over het algemeen werken de meeste geneesmiddelen slechts bij 25–60% van de patiënten volgens de opgegeven karakteristieken. Het uitblijven van een klinisch effect volgens het boekje kan vele oorzaken hebben: omgevingsfactoren, genetische factoren, aan de ziekte gerelateerde factoren en een steeds belangrijker wordende factor: een afwijkend metabolisme van het geneesmiddel in het lichaam van de patiënt. In het lichaam wordt de geneesmiddelafbraak grotendeels bepaald door het cytochroom P450 systeem. Cytochroom P450 enzymen zijn microsomale enzymen die voornamelijk in de adipocyten van de lever en enterocyten van de dunne darm voorkomen. Er zijn in de loop der jaren een groot aantal verschillende cytochroom P450 (kortweg aangeduid met CYP450) enzymen gekarakteriseerd. Zij worden ingedeeld op basis van de overeenkomst in aminozuurvolgorde. Op basis hiervan krijgen zij een familienummer, gevolgd door een subfamilieletter, bijvoorbeeld CYP3A. Daarna volgt een cijfer om de specificiteit van het enzym in die subfamilie aan te geven (bijvoorbeeld CYP3A4). Vaak volgt hierna nog een *, een nummer en een letter om de genetische variant aan te geven, bijvoorbeeld CYP3A4*1a gen (zie www.imm.ki.se/cypalleles/). Van alle tot dusver beschreven CYP-enzymen is het CYP3A4 waarschijnlijk het belangrijkste, omdat het in hoge concentratie in de enterocyt en de adipocyt voorkomt. Hierdoor kan een geneesmiddel, dat als substraat dient voor dit systeem, na orale toediening al ten dele in de darm en de lever worden afgebroken voordat het de algemene circulatie bereikt. Hierdoor komt er dus veel minder actieve stof in de bloedbaan dan men zou verwachten. Dit fenomeen wordt in de farmacologie aangeduid met ‘first pass effect’. Men zegt dan dat er een verminderde biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel is. De oplettende lezer zou nu kunnen zeggen: dit is eenvoudig op te lossen. Geef de patiënt gewoon een x-maal hogere dosering. Bij een substraat-enzym reactie is er immers sprake van een verzadiging van het enzym bij een overmaat aan substraat. Zo eenvoudig is het helaas niet. De enzymactiviteit van het CYP450 systeem is geen constante. Er zijn externe factoren die de enzymactiviteit kunnen beïnvloeden en daarmee veranderen. Een zeer goed voorbeeld hiervan is grapefruitsap. Grapefruitsap remt de activiteit van het CYP3A4 gedurende 24–48 uur. Als binnen dat tijdsbestek een geneesmiddel wordt ingenomen dat als substraat voor dit enzymsysteem dient en normaal door dit systeem wordt afgebroken, dan zal dat nu niet meer gebeuren en ontstaan te hoge plasmaspiegels en dus mogelijk bijwerkingen. Dit kan niet alleen door grapefruitsap plaatsvinden, ook bepaalde geneesmiddelen hebben het vermogen om het CYP450 te remmen. Anderzijds heeft men ontdekt dat er ook geneesmiddelen zijn die de aanmaak van CYP3A4 stimuleren.Gevolg hiervan is een versterkt ‘first passeffect’ in de dunne darm en te lage plasmaspiegels voor een therapeutisch en klinisch effect. Rifampicine, maar ook het vrij verkrijgbare Sint Janskruid zijn beruchte voorbeelden in hun interactie met bijvoorbeeld orale anticonceptiva.

Log nu in om het volledige artikel te bekijken of om te reageren.

Abonneren

Informatie over dit artikel

Thema Aanbevolen Overzichten
Publicatie 1 februari 2006
Editie PiL - Jaargang 10 - editie 2 - Editie 2, 2006