Metformine en vitamine B12-status: over vuur en rook

Tot 22% van de patiënten met type 2 diabetes mellitus heeft een vitamine B12-deficiëntie. De oorzaak hiervan is onderwerp van discussie. De bijsluiter van metformine bevattende geneesmiddelen waarschuwt voor het optreden van een mogelijk tekort aan vitamine B12. Metformine vermindert echter wel het aantal macrovasculaire complicaties bij patiënten die ook insuline gebruiken zoals in een klinisch onderzoek werd aangetoond (vergelijking ten opzichte van placebo). Daarnaast analyseerden de Jager et al. de uitkomsten van de vitamine B12-status van de patiënten die in dit onderzoek werden opgenomen. De uitkomsten van het laatste onderzoek worden hier belicht.
De patiënten (n=390) waren tussen 30 en 80 jaar oud. De concentraties van vitamine B12, folaat en homocysteïne werden gemeten in het serum na 4, 17, 30, 43 en 52 maanden behandelen met metformine of placebo. De gemiddelde daling in vitamine B12-concentratie bedroeg -19% ten opzichte van placebo (95% betrouwbaarheidsinterval -24% tot -14%; P < 0,001). Folaat en homocysteïne daalden ook, maar niet statistisch significant. Vitamine B12-deficiëntie werd gedefinieerd als minder dan 150 pmol/L. Volgens deze norm lag het risico op deficiëntie in de metforminegroep 7,2% hoger (95% betrouwbaarheidsinterval 2,3 tot 12,1; P = 0,004) dan in de placebogroep. Het risico op een verlaagde vitamine B12-concentratie (150-220 pmol/L) was 11,2% hoger in de metforminegroep (95% betrouwbaarheidsinterval 4,6 tot 17,9; P = 0,001). Deze patiënten hadden tevens een verhoogd homocysteïnegehalte (P = 0,003 voor lage vitamine B12-concentraties en P < 0,001 voor deficiëntie).
Het onderzoek kent enkele zwakheden. Zo werd het totale gehalte aan vitamine B12 gemeten en niet dat van holotranscobalamine of methylmalonzuur, die betere indicatoren zijn voor de vitamine B12-status. De auteurs peilen verder niet naar leefkwaliteit, neurologische status of vermoeidheid. Ze geven geen onderbouwing voor hun ‘cut-off’ waarde van 150 pmol/L voor vitamine B12. In hoeverre staat die waarde gelijk aan deficiëntie? Het is ook niet duidelijk of de deelnemers aan het onderzoek dieetadviezen kregen.
Welke conclusies kunnen we trekken uit dit onderzoek? Metformine verlaagt bij langdurig gebruik mogelijk de vitamine B12-status met mogelijk stijging van de homocysteïne-concentratie. Desondanks hebben patiënten minder cardiovasculaire accidenten wanneer ze naast insuline ook metformine nemen. Het is niet duidelijk hoe men met deze tegenstrijdige realiteit moet omgaan. Indien metformine een nadelige invloed heeft op vitamine B12, zal de voorraad aan dit vitamine pas na jaren uitgeput raken. Om de ontwikkeling van een vitamine B12-tekort tegen te gaan kunnen we patiënten die met metformine behandeld worden regelmatige inname van voeding rijk aan vitamine B12 aanbevelen zoals eieren, melkproducten, vis en vlees. Of het nodig is ook extra vitamine B12 als voedingsupplement in te nemen is niet duidelijk. Daarvoor blijft het wachten op gegevens betreffende harde eindpunten zoals het optreden van macrocytaire anemie en neurologische defecten zoals perifere neuritis.

Opmerking referent: we kunnen als professionele gezondheidswerker proactief blijk geven van enige farmacovigilantie door vroegtijdig mogelijke symptomen in verband te brengen met het gebruik van metformine.

Belangenverstrengeling: het onderzoek werd mogelijk gemaakt via sponsoring van verschillende firma’s die actief zijn op het terrein van diabetes. Alle auteurs kregen financiële ondersteuning van Merck Sharp & Dohme.

Alaball V, Butter CC. Editorial. Reduced serum vitamin B-12 in patients taking metformin. Brit Med J 2010;340:1147-1148.
Jager J de, Kooy A, Lehert P, Wulffelé MG, Kolk J van der, Bets D, Verburg J, Donker JM, Stehouwer DA. Long-term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomized placebo controlled trial. Brit Med J 2010;340:1177.

Metformine is in Belgie op de markt als zodanig, als Glucophage® en in combinatie met glibeclamide (Glucovance®)
Metformine is in Nederland op de markt als zodanig en in combinatiepreparaten met glibenclamide (Glucovance®), Competact® (met pioglitazon), Janumet® (met sitagliptine) en Eucreas® (met vildagliptine)