Optimale dosering van clopidogrel en acetylsalicylzuur bij acute coronaire interventie

Trombocytenaggregatieremmers worden toegepast bij acute coronaire syndromen (instabiele angina pectoris en myocardinfarct zonder ST-segmentelevatie), in het bijzonder wanneer een percutane ingreep wordt uitgevoerd. In de meeste cardiologische centra is clopidogrel, al of niet in combinatie met acetylsalicylaat (ASA), het middel van eerste keuze. De standaarddosering volgens de Europese richtlijn is 300 mg clopidogrel ineens, gevolgd door 75 mg per dag met ASA. Recente onderzoeken met ticagrelor en prasugrel wijzen in de richting van een snellere, effectievere antistolling met betere klinische resultaten. De vraag is, of een dosisverhoging van de combinatie van clopidogrel en ASA zin heeft. Daartoe is een vergelijkend onderzoek gedaan door de onderzoeksgroep CURRENT-OASIS 7. Aan deze, vanuit Canada geleide, groep namen tientallen specialisten, ook in Europa, deel met financiering door de fabrikant. In aanmerking kwamen patiënten ouder dan 18 jaar met een acuut coronairsyndroom, zoals bewezen door ECG, biochemische merkers en angiografie. Deze patiënten kwamen voor een invasieve ingreep binnen 72 uur na randomisering in aanmerking. Patiënten met (verhoogde kans op) een bloeding werden uitgesloten. Direct na opname werden patiënten willekeurig verdeeld over een dubbelblind toegediende dosis clopidogrel, hetzij de standaarddosis, hetzij verdubbeld (600 mg ineens en 150 mg per dag van dag 2 t/m 7). Tevens werden de patiënten niet-dubbelblind (“open-label”) gerandomiseerd voor een lage dosis ASA (<100 mg) of een hoge dosis (>300 mg). Alle patiënten kregen bovendien direct na randomisering een eenmalige dosis van 300 mg ASA. De hoge respectievelijk lage dosis ASA werd voortgezet tot dag 30; vanaf dag 7 kregen alle patiënten de standaard-dagdosis clopidogrel van 75 mg tot dag 30.
Van de ruim 25.000 patiënten in dit onderzoek bleven er 17.000 over bij wie een percutane coronaire interventie (PCI) werd uitgevoerd. Het verschil is te verklaren doordat een aantal patiënten uiteindelijk geen coronairsyndroom bleek te hebben, dan wel een bypass zou krijgen of geheel ongeschikt bleek voor iedere vorm van revascularisatie. Op deze wijze ontstonden 2x2 onderzoeksarmen met een statistische betrouwbaarheid (onderscheidingsvermogen) van >80%.
Bij statistische analyse was er geen verschil in risicoreductie tussen een hoge dosis clopidogrel of de standaarddosis (4,2% vs. 4,4%). Ook tussen een hoge of lage dosis ASA kon geen significant onderscheid worden gevonden. De combinatie van clopidogrel en ASA, beide in hoge dosis, leek een iets hogere risicoreductie te geven (p=0,04), maar werd niet als significant beoordeeld. Wel was er een aantoonbare risicoreductie wat betreft trombose na plaatsing van een stent.
De kans op een ernstige bloeding was het hoogst (2,4%) bij een dubbele dosis clopidogrel met een hoge dosis ASA. Over het geheel was die kans 2,2%. Een hoge dosis ASA alleen resulteerde in méér kleine bloedingen.
In dit onderzoek is opnieuw bevestigd dat een lage dosis ASA, zelfs van 30 mg per dag en in elk geval lager dan 100 mg, even effectief is als een hogere dosis. In Europese klinieken streeft men over het algemeen naar de laagste dosering, maar internationaal zijn er nog grote verschillen. Verdubbeling van clopidogrel ten opzichte van de standaarddosis lijkt enig nut te hebben om dichtslibben van een stent te voorkomen, maar overigens – zo concluderen de auteurs – heeft de dubbele dosis clopidogrel (600 mg ineens gevolgd door 7 dagen 150 mg/dag) geen meerwaarde voor vermindering van de kans op hartinfarct, beroerte of hartdood binnen dertig dagen na een percutane coronaire interventie.

Opmering referent: het siert de onderzoekers (en de fabrikant) dat ook een ‘nul’-resultaat wordt gepubliceerd. Nieuwere middelen zoals ticagrelor lijken veelbelovend, maar zijn nog niet voldoende klinisch onderzocht.

CURRENT-OASIS 7 Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. New Engl J Med 2010;363:930-42.

Acetylsalicylzuur is in Nederland op de markt als zodanig en onder talloze (OTC) namen, waarvan Aspirine® de bekendste is
Clopidogrel is in Nederland op de markt als zodanig en als Plavix®, Grépid® en Iscover®
Prasugrel is in Nederland op de markt als Efient®
Ticagrelor is in Nederland (nog) niet op de markt