Optimale dosering van geneesmiddelen bij gestoorde nierfunctie

Veel geneesmiddelen en/of farmacologisch actieve metabolieten worden geklaard door de nieren. Daarom moet bij patiënten met gestoorde nierfunctie de dosering van het geneesmiddel worden aangepast om toxische bijwerkingen van het middel te voorkomen. Brater bespreekt in een klinisch-farmacologisch overzicht waarop men in dergelijke gevallen moet letten. Voor de aanpassing van de dosering is lange tijd gebruik gemaakt van het nomogram van Dettli dat de eliminatiesnelheid van het geneesmiddel als uitgangspunt had. Dit nomogram is verouderd omdat van veel geneesmiddelen inmiddels de renale klaring bekend is die veel specifiekere informatie bevat dan de eliminatiesnelheid.
Brater somt de algemene principes op waarvan men gebruik kan maken om de dosering van een geneesmiddel aan te passen:
1. Indien ≥ 30% van het toegediende geneesmiddel of zijn metaboliet onveranderd in de urine wordt uitgescheiden door patiënten met een normale nierfunctie, is aanpassing van de dosering van het geneesmiddel te overwegen. 2. Bij patiënten met renale insufficiëntie hopen zich endogene organische zuren op die kunnen
a. competeren met ‘zure’ antibiotica ten aanzien van binding aan albumine en daardoor de eiwitbinding van het geneesmiddel verminderen. Meer ongebonden geneesmiddel geeft het gewenste farmacologisch effect bij een lagere dosering: men dient dus minder geneesmiddel toe te dienen.
b. competeren met ‘zure’ geneesmiddelen voor actieve uitscheiding door de nier. Minder uitscheiding van het geneesmiddel betekent dat het gewenste farmacologische effect bij een lagere dosering kan optreden: ook hier dient men minder geneesmiddel toe te dienen.
3. Hypoalbuminemie leidt tot verminderde binding aan albumine en daardoor een hogere concentratie vrij geneesmiddel: ook in deze gevallen dient men de geneesmiddeldosering te verlagen.
4. Dialyse: dit betekent de passage van het geneesmiddel door een membraan. Of het geneesmiddel inderdaad wordt verwijderd hangt af van:
a. De eiwitbinding: hoge mate van eiwitbinding kan eliminatie door dialyse tegengaan.
b. De weefseldistributie: bij sterke verdeling naar de weefsels bevindt zich slechts een klein deel van het geneesmiddel in de circulatie. De bij dialyse verwijderde hoeveelheid geneesmiddel is klinisch dan ook van geringe of geen betekenis.
De vraag is vervolgens echter met welke farmacokinetische parameters van het geneesmiddel men rekening moet houden om tot een juiste aanpassing van de dosering te komen. Brater bespreekt de oplaaddosis en de onderhoudsdosering:
1. de oplaaddosis. Om 90% van de ‘steady state’ te bereiken is ca. 3,3 x de halfwaardetijd van het geneesmiddel nodig. Is deze tijdsduur te lang omdat eerder een klinisch effect is gewenst, dan maakt men gebruik van een oplaaddosis. De oplaaddosis is het product van het distributievolume en de gewenste aanvankelijke bloedconcentratie van het geneesmiddel. Bij een patiënt met renale insufficiëntie zal het verdelingsvolume afwijken van normaal. Als men nu de verhouding bepaalt van dit afwijkende verdelingsvolume en dat van een normaal persoon en die vermenigvuldigt met de gewenste bloedconcentratie, dan krijgt men een correcte aangepaste oplaaddosis.
2. de onderhoudsdosis. Deze wordt bepaald door de gemiddelde geneesmiddelconcentratie en de renale klaring van het geneesmiddel. Bij een patiënt met een renale insufficiëntie dient men de dosering van het geneesmiddel aan te passen aan de veranderde klaring. Praktisch kan men dit als volgt bereiken:
a. Verlaging van de dosering en de toedieningfrequentie van het geneesmiddel ongewijzigd laten.
b. Handhaving van de dosering maar verlaging van de toedieningfrequentie.
c. Een combinatie van beide.
Dialyse en hemofiltratie zijn andere manieren om geneesmiddelen uit het lichaam te verwijderen bij patiënten met nierinsufficiëntie. Bij de meeste dialysepatiënten wordt een aanvullende dosering geneesmiddel gegeven meteen na de dialyse. Bij de hemofiltratie wordt ongebonden geneesmiddel uit het bloed verwijderd. De hoeveelheid geneesmiddel die aldus wordt verwijderd, kan op basis van de ongebonden fractie worden berekend en de geneesmiddelconcentratie kan in veel gevallen direct worden gemeten. Men kan op basis van de gewenste concentratie in steady state de serumconcentratie aanpassen door de doseringssnelheid in mg/min te delen door de klaring (in ml/min).
Brater geeft in dit overzicht duidelijk aan dat men door gebruik te maken van farmacokinetische parameters (aanvankelijke geneesmiddelconcentratie, steady-state concentratie, klaring en verdelingsvolume bij patiënten met renale insufficiëntie) tot een correcte aanpassing van de te gebruiken dosering van het geneesmiddel kan komen.

Belangenverstrengeling: geen.

Brater DC. Drug dosing in patients with impaired renal function. Clin Pharm Ther 2009;86:483-489.