Polymorfismen, toxiciteit van statines en individuele gevoeligheid voor myopathie

Een eenmaal opgenomen geneesmiddel, statines in het bijzonder, moet in het algemeen, ongeacht de farmacokinetische eigenschappen, altijd de celmembraan van lever-, darm- en andere cellen passeren om werkzaam te zijn. De farmacogenetica kan volgens Niemi door bestudering van polymorfismen (wijzigingen in het DNA) van transporteiwitten in de celmembraan een plausibele verklaring geven voor de verschillen in individuele gevoeligheid voor de toxische bijwerkingen van geneesmiddelen, zoals de statines.
In het DNA dat voor deze transportsystemen in de celmembraan codeert, kunnen kleine varianten voorkomen die SNP’s worden genoemd, Single-Nucleotide Polymorphisms. Deze veranderingen in het DNA hebben tot gevolg dat de transportcapaciteit over de celmembraan afneemt en wel voor de ene statine méér dan voor de andere. De plasmaconcentratie van het niet-opgenomen statine blijft dan langer hoog dan normaal en daalt slechts langzaam. In die tijd is de kans op een toxische bijwerking ook groter dan normaal.
Twee systemen zijn van cruciaal belang bij het transport van allerlei substraten over de celmembraan: organische aniontransporterende polypeptiden (OATP’s) en zogenaamde efflux transporteiwitten die door ATP worden aangedreven. De eerste worden gecodeerd door het gen SLCO, waarvan ten minste zes varianten bekend zijn, met de 1B1-variant als meest effectieve, al komen op de levercel ook andere (1B3 en 2B1) tot expressie. De door ATP aangedreven efflux transporteiwitten worden gecodeerd door de ATP-bindende cassettes (ABC), een ‘superfamilie’ die in bijna alle levende organismen voorkomt. Voor de opname van statines is de ABCG2-variant van belang. Overigens komen deze polymorfismen onafhankelijk van elkaar voor.
Een relatief frequent voorkomend enkelvoudig polymorfisme in het SLCO1B1-gen is c.521T>C, waarin in een basenpaar van het DNA thymine is vervangen door cytosine. Zo is er ook nog een c.388A>G (adenine vervangen door guanine).
Het blijkt dat de AUC van simvastatine door aanwezigheid van het homozygote genotype CC in plaats van TT 2,2 maal zo groot is, die van pitavastatine gemiddeld 1,7 maal en van atorvastatine 1,44 maal. De frequentie van dit allel is het hoogst bij Oost-Aziaten en komt in 15-20% bij Europeanen voor. Er is een duidelijk verband tussen deze allel en de door simvastatine veroorzaakte myopathie: bij bepaling van 300.000 genoomkenmerken bij 85 patiënten met myopathie die 80 mg simvastatine per dag gebruikten tegen 90 controles kon meer dan 60% van de gevallen van myopathie worden toegeschreven aan de aanwezigheid van de c.521T>C SNP. In een ander onderzoek bleek dit risico 2,6 per kopie van dit SNP te zijn bij gebruik van 40 mg per dag.
De zo belangrijke door ABCG2 gecodeerde efflux-transporteiwitten bepalen ook de resistentie van de cel voor substraten als antibiotica en die tegen borstkanker. Dit allel komt tot expressie in lever- en darmcellen, in niertubuluscellen en in endotheelcellen. Een enkelvoudig polymorfisme van ABCG2, namelijk c.421C>A (adenine in plaats van cytosine), komt bij 15-20% van Europeanen, bij 0-2% van negroïde Afrikanen en maakt dat individuen met dit genotype een verhoogd risico op myopathie lopen bij gebruik van rosuvastatine, atorvastatine en fluvastatine. De kans op toxiciteit door gebruik van pitavastatine en pravastatine is gering, doordat het ABCG2 bij het membraantransport ervan geen rol speelt.
De twee polymorfismen in voor membraantransporteiwitten coderend DNA die door de auteur zijn toegelicht (maar er bestaan ook nog andere die minder bestudeerd zijn) zouden een reden zijn bepaalde statines, zoals simvastatine en misschien rosuvastatine en pravastatine, laag te doseren of alternatieven te zoeken. Om deze risicopatiënten op te sporen zou een genotypering – goed uitvoerbaar en niet kostbaar – de kans op myopathie kunnen verminderen.

Belangenverstrengeling: geen.

Niemi M. Transporter Pharmacogenetics and statin toxicity. Clin Pharmacol Ther 2010;87:130-3.

Atorvastatine is in Nederland op de markt als Lipitor®
Fluvastatine is in Nederland op de markt als zodanig en als Lescol®
Pravastatine is in Nederland op de markt als zodanig en als Selektine®
Rosuvastatine is in Nederland op de markt als Crestor®
Simvastatine is in Nederland op de markt als zodanig en als Zocor®
Pitavastatine is in Nederland niet op de markt