Rimonabant: het einde van een wondermiddel

Rimonabant is een selectieve blokker van de cannabinoïd-1-receptor. Stimulatie van deze receptor door bijvoorbeeld cannabinoïden leidt tot een toename van het hongergevoel, gevoel van welzijn en ontspanning. In eerdere onderzoeken vergemakkelijkte rimonabant het verlies van lichaamsgewicht en leidde het behalve tot gewichtsverlies ook tot gunstige metabole effecten. Rimonabant werd daarom ontvangen als een wondermiddel. Desondanks weigerde de FDA in 2007 om rimonabant te registreren, omdat het mogelijk neuropsychiatrische bijwerkingen zou hebben als depressie en suïcidepogingen. De EMEA had het geneesmiddel eerder wel geregistreerd, maar in 2007 waren nieuwe contra-indicaties aan de bijsluiter toegevoegd.
In het placebogecontroleerde en gerandomiseerde CRESCENDO-onderzoek werd het effect van langdurig gebruik van rimonabant op cardiovasculaire uitkomsten (cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct of CVA) nagegaan. De onderzoekspopulatie had een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Alle patiënten hadden abdominale obesitas en daarnaast een anamnese met hart- en vaatziekten of twee of meer belangrijke cardiovasculaire risicofactoren. In 2008 haalde de EMEA de registratie van rimonabant door, omdat post-marketingonderzoeken een verhoogd risico op suïcide lieten zien. Daarom is het CRESCENDO-onderzoek vroegtijdig beëindigd.
Op het moment van staken waren alle 18.695 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd naar placebo of rimonabant 20 mg/dag. Gemiddeld waren de patiënten op het moment waarop het onderzoek werd gestaakt 14 maanden gevolgd; de voorgenomen duur van het onderzoek was 33 tot 50 maanden. Patiënten waren bij aanvang van het onderzoek uitgebreid onderzocht op neuropsychiatrische symptomen en ook gedurende het onderzoek. Hoewel een neuropsychiatrische aandoening geen contra-indicatie was, werd het aan de onderzoekers overgelaten of patiënten geschikt waren om mee te doen.
Rimonabant had in dit voortijdig beëindigde onderzoek geen significant effect op de cardiovasculaire uitkomsten (HR 0,97; 95%BI 0,84 – 1,12; p=0,68). De onderzoekers benadrukken dat ze in de eerste twaalf maanden van gebruik geen verschil hadden verwacht tussen beide groepen, omdat er een vertraging aanwezig is tussen de verbetering van het risicoprofiel en de bescherming tegen cardiovasculaire ziekten. De overlevingscurven gingen inderdaad na twaalf maanden uit elkaar lopen, maar liepen later weer naar elkaar toe. Zowel gastro-intestinale bijwerkingen als neuropsychiatrische bijwerkingen kwamen vaker voor bij degenen die rimonabant gebruikten. In deze groep had 2,5% een serieuze neuropsychiatrische bijwerking en vonden vier suïcides plaats, tegen 1,3% met deze bijwerkingen en één suicide in de placebogroep.
Volgens de auteurs moet het risico op neuropsychiatrische bijwerkingen worden afgewogen tegen de gunstige effecten op het risicoprofiel. De auteurs trekken de vergelijking met thrombolytische therapie bij myocardinfarct en het risico op bloedingen. Ze stellen dat het registreren van nieuwe geneesmiddelen schijnbaar moeilijker is dan twintig jaar geleden. In een begeleidend redactioneel commentaar wordt de waarde van deze vergelijking met thrombolytica in twijfel getrokken. De behandeling van een myocardinfarct is curatief en voorkomt potentiële sterfte, terwijl het bij rimonabant gaat om een preventieve behandeling voor een aandoening die samenhangt met leefstijl. Daarom is het risico op suïcide bij rimonabant gebruik niet aanvaardbaar en de beslissing van de EMEA terecht.

Belangenverstrengeling: dit onderzoek werd gefinancierd door Sanofi-Aventis. De onderzoekers hadden veel banden met de farmaceutische industrie en drie auteurs waren bij Sanofi in dienst.

Topol EJ, Bousser M, Fox KA, Creager MA, Despres J, Easton JD et al. Rimonabant for prevention of cardiovascular events (CRESCENDO): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet 2010;376:517-23.
Boekholdt M, Peters RJ. Rimonabant: obituary for a wonder drug. Lancet 2010;376:489-9.

Rimonabant was in Nederland op de markt als Acomplia®