Risico op ernstig aangeboren afwijkingen bij gebruik van protonpompremmers tijdens het begin van de zwangerschap

Gastro-oesofageale refluxklachten komen veel voor tijdens de zwangerschap. Bij de behandeling van deze klachten spelen protonpompremmers (PPI’s) een belangrijke rol. Er is tot op heden echter onvoldoende bekend over de veiligheid van deze geneesmiddelen wanneer zij tijdens de zwangerschap gebruikt worden. De Food and Drug Administration (FDA) heeft het merendeel van de PPI’s geclassificeerd als categorie B. Dit betekent dat onderzoek bij dieren geen risico voor de foetus laat zien, maar dat er onvoldoende gegevens zijn over het gebruik van deze geneesmiddelen bij zwangere vrouwen.
Om het verband tussen blootstelling aan PPI’s tijdens de zwangerschap en het risico op ernstige aangeboren afwijkingen te bestuderen, voerden Pasternak en Hviid een cohortonderzoek uit. Het cohort bestaat uit alle kinderen die tussen januari 1996 en september 2008 in Denemarken levend zijn geboren. De auteurs hebben onder andere de prescriptiegegevens van PPI’s en gegevens van ernstige aangeboren afwijkingen gediagnosticeerd tijdens het eerste levensjaar (volgens EUROCAT, European Surveillance of Congenital Anomalies) gekoppeld. Hierbij werd iedere prescriptie gezien als ‘blootstelling’. Vervolgens hebben zij gekeken naar het gebruik van PPI’s van vier weken vóór tot twaalf weken na de conceptie en van nul tot twaalf weken na conceptie (het eerste trimester).
Van de 840.968 levend geborenen was 5082 blootgesteld aan een of meerdere PPI’s in de periode van vier weken vóór tot twaalf weken na de conceptie. Omeprazol was daarbij de meest frequent voorgeschreven PPI. Van deze 5082 kinderen hadden 174 kinderen een ernstig aangeboren afwijking (3,4%). Dit in vergelijking tot 21.811 kinderen (2,6%) met ernstig aangeboren afwijkingen van moeders die geen PPI’s hebben gebruikt in deze periode van hun zwangerschap (aOR=1,23, 95%BI: 1.05-1.44). Een significant verschil tussen beide groepen in het voorkomen van ernstig aangeboren afwijkingen werd ook waargenomen wanneer alleen werd gekeken naar de eerste vier weken voor conceptie (aOR=1,39, 95%BI: 1,10-1,76). Tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (van 0-12 weken na conceptie), was dit verschil echter niet significant. Er waren 118 ernstig aangeboren afwijkingen in de groep van 3651 kinderen die zijn blootgesteld aan PPI’s (3,2%) versus 2,6% aangeboren afwijkingen in de niet-blootgestelde groep (aOR=1,10, 95%BI:0,91-1,34). Uit de subgroepanalyse bleek het risico vergelijkbaar te zijn voor alle PPI’s afzonderlijk (omeprazol, pantoprazol, rabeprazol en esomeprazol), met uitzondering van lansoprazol, hetgeen wordt geweten aan de kleine aantallen.
In de discussie geven de auteurs aan dat het waargenomen significante verschil in blootstelling aan PPI’s in de eerste vier weken voor conceptie mogelijk verklaard kan worden door toeval. Gezien de plasmahalfwaardetijden van PPI’s (1-2uur) lijkt het niet waarschijnlijk dat er een ‘carryover’-effect is van blootstelling voor de conceptie naar het begin van de zwangerschap. Het is echter niet uit te sluiten dat hier sprake is van ‘confounding’, bijvoorbeeld door de onderliggende aandoening waarvoor de PPI wordt voorgeschreven.
Ondanks de grootte en duur (13 jaar) van het onderzoek wordt in de discussie een aantal tekortkomingen genoemd. Blootstelling aan PPI’s is gemeten op basis van prescriptiegegevens, zonder rekening te houden met therapietrouw. Tevens zijn omeprazol en lansoprazol in de laatste jaren van het onderzoek beschikbaar gekomen als OTC-geneesmiddelen (Over The Counter), informatie die niet is meegenomen in het onderzoek. Verkeerde classificatie door beide tekortkomingen zal echter eerder leiden tot een onderschatting dan overschatting van het beschreven effect. Bij bestudering van aangeboren afwijkingen is foliumzuursuppletie van belang; aangezien foliumzuur ook als OTC-geneesmiddel verkrijgbaar is, is dat niet in dit onderzoek meegenomen. Tevens is hier alleen gekeken naar ernstige aangeboren afwijkingen in het algemeen en niet naar specifiek door PPI’s veroorzaakte afwijkingen. Desalniettemin concluderen de auteurs dat blootstelling aan PPI’s tijdens het eerste trimester van de zwangerschap geen verband houdt met een significante toename in ernstig aangeboren afwijkingen.
Meer onderzoek is nodig om de veiligheid van PPI’s vast te stellen tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap, alsmede tijdens het geven van borstvoeding. Daarnaast is het van belang om te kijken naar specifieke aangeboren afwijkingen en om het effect te bestuderen van langdurig gebruik van afzonderlijke PPI’s tijdens de zwangerschap. Wat dat laatste betreft biedt dit onderzoek de beste informatie tot nu toe. Het laat zien dat PPI’s in het algemeen geen ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaken indien gebruikt tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Daarnaast wordt het licht verhoogde risico op aangeboren afwijkingen tijdens de eerste vier weken vóór conceptie niet waargenomen bij gebruik van omeprazol.

Belangenverstrengeling: geen.

Pasternak B, Hviid A. Use of Proton-Pump inhibitors in early pregnancy and the risk of birth defects. NEJM 2010;363;22,2114-63.
Mitchell AA. Editorial: Proton-Pump inhibitors and birth defects-some reassurance, but more needed. NEJM 2010;363:22,2161-63.

Omeprazol is in Nederland op de markt als zodanig en als Losec®, Buscozol® (OTC) en Losecosan® (OTC)
Pantoprazol is in Nederland op de markt als zodanig en als Pantozol® en Pantozol control® (OTC)
Rabeprazol is in Nederland op de markt als Pariet®
Esomeprazol is in Nederland op de markt als zodanig en als Nexium®
Lansoprazol is in Nederland op de markt als zodanig en als Prezal®