Thiazolidinedionen: nieuwe Amerikaanse richtlijn

Thiazolidinedionen verlagen de plasmaglucose- en insulineconcentraties door verbetering van de opname van glucose in lever en perifeer weefsel. Men verwachtte dat deze stoffen naast verlaging van de glucoseconcentraties ook de kans op cardio-vasculaire problemen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) zouden verlagen. Tegengesteld aan deze verwachting bleken thiazolidinedionen als middel van eerste keus de kans op een acuut ischemisch coronair accident of decompensatio cordis aanzienlijk te verhogen. Er bestaan inmiddels grote zorgen over de nadelige effecten van thiazozolidinedionen, met name rosiglitazone en pioglitazone, bij de behandeling van DM2. In 2007 bracht de FDA een waarschuwing uit betreffende het mogelijk verhoogde risico op ischemische cardiovasculaire aandoeningen door gebruik van rosiglitazone. Dit middel werd niet van de markt genomen, maar in de bijsluiter werd nadien gewezen op het mogelijke risico op myocard ischemie, vooral bij hartpatiënten die nitraten gebruikten en bij patiënten bij wie rosiglitazone werd toegevoegd aan bestaande therapie met insuline. De over pioglitazon beschreven observationele onderzoeken duiden niet op een verhoogd risico op hart-vaatziekten in vergelijking met andere hypoglycemische middelen.
Zo er nog twijfel bestond aan de cardiovasculaire risico’s van rosiglitazon en pioglitazon bij de behandeling van DM2, dan wordt daaraan toch een einde gemaakt door de American Heart Association (AHA), die samen met de American College of Cardiology Foundation (ACCF) eind 2009 een samenvattende richtlijn publiceerde. Deze richtlijn is onder meer te vinden in Circulation (2010) en op de websites van de genoemde organisaties. De basis bestond uit een meta-analyse van wetenschappelijke publicaties over dit onderwerp. Deze meta-analyse betrof voor rosiglitazone gerandomiseerde onderzoeken naar het effect op bloedglucosewaarden en de uitkomsten van observationele onderzoeken. De FDA stelde dat nadere gerandomiseerde onderzoeken nodig waren omdat het verhoogde risico op hartvaatziekten noch bevestigd noch uitgesloten kon worden.
Hoewel er verschillen bestaan tussen piogitazone en rosiglitazone voor wat betreft hun metabole werking is nog onduidelijk of er verschillen bestaan voor wat betreft de kans op hart-vaatziekten.
Geheel tegen de verwachtingen in blijken thiazolidinedionen als middel van eerste keuze de kans op een acuut coronair accident of decompensatio cordis als gevolg van ischemische hartziekte met ruim 40% te verhogen. Het gaat hier om grote risico’s, zo blijkt uit de cijfers voor de Verenigde Staten. In 2007 waren er al zes miljoen mensen met DM2, van wie tweederde binnen tien tot twintig jaar een hartvaatziekte zal hebben. De forse toename van DM2 (en de steeds jongere leeftijd waarop het zich openbaart) is vooral te wijten aan perifere insulineresistentie en verlies van functionele B-cellen, ook wel bekend als metabool syndroom, dat op zijn beurt weer samenhangt met overgewicht.
De samenvatting van de uitkomsten van ten minste veertien grote gerandomiseerde onderzoeken in deze richtlijn bevestigt onmiskenbaar de genoemde risico’s. Ook steunt deze nadere analyse niet de veronderstelling dat gebruik van het ene middel minder riskant zou zijn dan dat van het andere.
De AHA en de ACCF concluderen dat het voornaamste doel van de behandeling moet zijn de preventie van zowel micro- als macrovasculaire complicaties van DM2. Metformine zou de kans op hartvaatziekte vooral bij patiënten met overgewicht verlagen.
Concreet komen de richtlijnen hierop neer:
a) Primaire aanpak van risicofactoren: stoppen met roken, aangepast dieet, gewichtsvermindering en meer lichaamsbeweging.
b) Secundaire behandeling met bloedplaatjesremmers (acetylsalicylzuur, evt. clopidogrel), een statine, antihypertensiva.
c) Nauwkeurige handhaving van euglykemie met metformine als eerste keuze, vooral bij patiënten met overgewicht.
d) Thiazolidinedionen niet voorschrijven, in de verwachting dat zij de kans op hartvaatziekte verkleinen. Dit geldt des te meer voor patiënten met hartfalen in de NYHA-klassen III en IV.

Belangenverstrengeling: geen.

Kaul S, Bolger AF, Herrington D, Giugliano R, Eckel RH. Thiazolidinedione drugs and cardiovascular risks. Circulation 2010;121:1868-77.

Metformine is in Nederland op de markt als zodanig en als Glucophage®, in combinatie met glibenclamide als Glucovance® en met rosiglitazon als Avandamet®
Pioglitazon is in Nederland op de markt als Actos®
Rosiglitazon is in Nederland op de markt als Avandia®