Tiotropium en chronisch obstructieve longziekte

Er zijn recent twee publicaties verschenen (Lee et al.; Singh et al.) die twijfels hebben doen rijzen over de veiligheid van anticholinergica bij de behandeling van COPD. Gebruik van anticholinergica zou tot een verhoogd risico op dood door alle oorzaken, dood door alsmede het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen leiden. Dit zou zowel gelden voor het kortwerkende anticholinergicum ipratropiumbromide als voor het langwerkende anticholinergicum tiotropium. Ogale et al. onderzochten of er een verband bestaat tussen het gebruik van ipratropiumbromide en de kans op cardiovasculaire gebeurtenissen. In dit zeer grondige en uitgebreide cohortonderzoek bij 80.000 patiënten met COPD werd de cumulatieve blootstelling over het afgelopen jaar berekend bij patiënten die behandeld werden met ipratropiumbromide. De patiënten werden gevolgd totdat ze opgenomen werden in het ziekenhuis voor een cardiovasculaire gebeurtenis of overleden aan een andere oorzaak.
Vergeleken met de groep patiënten die niet werd behandeld met ipratropiumbromide kon een significante toename worden vastgesteld van de kans op een cardiovasculaire gebeurtenis bij gebruik van ipratropiumbromide in de zes maanden voorafgaand aan de ziekenhuisopname.
In het onderzoek van Celli et al. wordt de veiligheid van tiotropium bij patiënten met COPD beoordeeld. Hiertoe zijn de gegevens van het UPLIFT-onderzoek aangevuld met gegevens uit dertig andere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met parallelle groepen. Zo verkreeg men een genuanceerd beeld van het mogelijk toegenomen risico op dood door alle oorzaken, dood door cardiovasculaire aandoeningen, of het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen bij gebruik van tiotropium eenmaal daags. Er namen ruim 10.000 patiënten op tiotropium en ruim 8.000 patiënten op placebo aan het onderzoek deel. Op alle fronten leidt gebruik van tiotropium eenmaal daags tot een significant lagere incidentie van het optreden van dood door alle oorzaken, dood door cardiovasculaire gebeurtenissen en het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen.
McIvor belicht in een redactioneel commentaar het grote belang van de bovengenoemde onderzoeken. Ipratropiumbromide is onveilig en tiotropium is veilig met betrekking tot de vermeende cardiovasculaire bijwerkingen. Ipratropiumbromide was bij de behandeling van patiënten met COPD altijd al een lastig middel. Het werkte maar kort en de voorgeschreven dosering van twee inhalaties van 20 μg 4x daags bleek vaak niet effectief genoeg. Hierdoor was de behandelaar vaak genoodzaakt de dosering te verhogen, met een toegenomen risico op bijwerkingen. Dit kan met een eenmalige dosering per dag zoals met tiotropium (18 μg/dag) eenvoudig voorkomen worden. Zeker nu met een nieuw inhalatiesysteem, de ‘Respimat soft mist inhaler’, de te inhaleren dosering tot meer dan een derde van de dosering van de droge poederinhalatie kan worden teruggebracht (5 μg/dag). Hierdoor kan de veiligheid verder worden verhoogd, zonder de effectiviteit te schaden.
Voor de farmacotherapie van COPD zijn de bevindingen van beide onderzoeken van groot belang. Zij ondersteunen de huidige richtlijn voor stap 1 in de behandeling van een exacerbatie bij COPD, die bestaat uit een kortwerkende bèta-2 agonist met een langwerkend anticholinergicum (tiotropium) als onderhoudsdosering. Het vermeende risico op dood door alle oorzaken, dood door cardiovasculaire oorzaken of het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen, ook bij langdurig gebruik van tiotropium, is door de resultaten van onderzoek van Celli et al. vooralsnog weerlegd.

Belangenverstrengeling: meerdere auteurs hebben banden met farmaceutische bedrijven, maar deze bedrijven hebben de onderzoeken niet gefinancierd.

Celli B, Decramer M, Leimer I, Vogel U, Kesten S, Tashkin DP. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest 2010;137:20-30.
McIvor RA. Tiotropium and chronic obstructive pulmonary disease. BMJ 2010;340:546-7.
Ogale SS, Lee TA, Au DH, Boudreau DM, Sullivan SD. Cardiovascular events associated with ipratropiumbromide in COPD. Chest 2010;137:13-9.

Zie ook:
Lee TA, Pickard AS, Au DH, Bartie B, Weiss KB. Risk of death associated with medications for recently diagnosed chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 2008;149:380-390.
Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease; a systemic review and meta-analysis. JAMA 2008;300:1439-1450.

Ipratropiumbromide is in Nederland op de markt als zodanig, als Atrovent® en als Ipraxa®
Tiotropium is in Nederland op de markt als Spiriva®