Valproïnezuur tijdens de zwangerschap en ernstige aangeboren afwijkingen

Valproïnezuur wordt al meer dan dertig jaar gebruikt bij de behandeling van epilepsie. In de jaren tachtig werd bekend dat gebruik van dit geneesmiddel tijdens het eerste trimester van de zwangerschap gepaard gaat met een verhoogde kans op spina bifida. Inmiddels zijn er verschillende onderzoeken gepubliceerd waarin valproïnezuur ook in verband wordt gebracht met andere aangeboren afwijkingen. Nadeel van deze onderzoeken is echter het gebrek aan ‘power’. De auteurs van dit onderzoek hebben daarom een groot case-control-onderzoek uitgevoerd. Allereerst hebben ze door middel van literatuuronderzoek vastgesteld welke aangeboren afwijkingen voorkomen na gebruik van valproïnezuur. Uit acht cohortonderzoeken (1565 zwangerschappen waarbij valproïnezuur was gebruikt en waarbij 118 aangeboren afwijkingen werden aangetoond) zijn 14 afwijkingen gevonden die significant meer voorkwamen bij vrouwen die tijdens het eerste trimester van de zwangerschap valproïnezuur hadden gebruikt. Vervolgens hebben de auteurs een case-control-onderzoek uitgevoerd met gegevens uit het bestand van EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) van 19 registers uit 14 landen in de periode van 1995 tot 2005. De informatie over het gebruik van anti-epileptica tijdens de zwangerschap was afkomstig van ziekenhuisgegevens. Daarnaast werd door vijf registers gebruik gemaakt van prospectief verzamelde informatie; drie registers hebben gebruik gemaakt van een interview of een vragenlijst na de geboorte. Alle meldingen uit dit gegevensbestand van levend geborenen, foetale sterfte na twintig weken zwangerschap of abortus na prenatale diagnostiek waarbij een van de 14 afwijkingen was geconstateerd, werden vergeleken met twee controlegroepen: 1) kinderen met aangeboren afwijkingen die voor zover bekend geen verband houden met valproïnezuur en 2) kinderen met chromosomale afwijkingen.
In totaal waren er 180 meldingen van gebruik van valproïnezuur als monotherapie tijdens de zwangerschap: 122 in de te onderzoeken groep, 45 in controlegroep 1 en 13 in controlegroep 2. Het gebruik van valproïnezuur als monotherapie tijdens het eerste trimester van de zwangerschap ging gepaard met een significant hoger risico op 6 van de 14 gedefinieerde afwijkingen ten opzichte van de groep waarbij geen anti-epileptica zijn gebruikt tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (groep 1). De odds ratio’s voor deze zes afwijkingen zijn als volgt: spina bifida: OR=12,7 (95% BI: 7,7-20,7), atrium septum defect: OR=2,5 (95%BI: 1,4-4,4), gespleten gehemelte: OR=5,2 (95%BI: 2,8-9,9), hypospadie: OR=4,8 (95%BI: 2,9-8,1), polydactylie: OR=2,2 (95%BI: 1,0-4,5) en craniosynostose: OR=6,8 (95%BI: 1,8-18,8). Deze resultaten ondersteunen het advies van de American Academy of Neurology om het gebruik van valproïnezuur tijdens de zwangerschap zo veel mogelijk te vermijden. Aangezien omzetten naar een ander anti-epilepticum tijdens of vlak voor de zwangerschap niet altijd eenvoudig is, is het van belang om bij patiënten met een kinderwens ruim voor de conceptie zorgvuldig alle risico’s tegen elkaar af te wegen en hun opvattingen over vruchtwateronderzoek en zwangerschapsafbreking te vernemen.

Belangenverstrengeling: geen.

Jentink J, Loane MA, Dolk H, et al. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. NEJM 2010;362:23, 2185-92.

Valproïnezuur/natriumvalproaat is in Nederland op de markt als zodanig en als Depakine®, Orfiril® en Propymal®