Warfarine, vitamine K-inname en farmacogenetica

Vitamine K is een essentiële cofactor voor de synthese van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren: factor II, VII, IX en X. Bij deze reacties wordt vitamine K omgezet in vitamine K-epoxide, dat door VKORC1 (‘vitamin K epoxide reductase complex subunit 1’) weer wordt omgezet in vitamine K. Warfarine en andere vitamine K-antagonisten, zoals acenocoumarol en fenprocoumon, remmen VKORC1. In de laatste twee decennia is gebleken dat genetische variatie in CYP2C9 en VKORC1 een belangrijke bijdrage levert aan de dosis-responsrelatie. De bijdrage van andere factoren, zoals klinische factoren, comedicatie en vitamine K-inname lijken minimaal te zijn. In dit overzichtsartikel wordt uitgebreider ingegaan op de factoren die een rol spelen bij de instelling op vitamine K-antagonisten, therapeutische instabiliteit en het tegengaan van te sterke antistolling.
De status van de opgeslagen vitamine K is moeilijk te bepalen. Geen enkele merkstof lijkt een goede weergave te geven van deze opslag, waardoor bepaling van de status alleen op basis van inname kan gebeuren. In orthopedisch-chirurgische patiënten is aangetoond dat een hogere vitamine K-concentratie bij het begin van de therapie samenhing met een langzamere toename van de INR.
De genetische variatie die een belangrijke rol speelt, zijn polymorfismen in CYP2C9 en VKORC1. In VKORC1 zijn de polymorfismen -1639G>A, 11542G>C en 13730G>A beschreven. In grote prospectieve onderzoeken gaat men thans na of genotypering een rol kan spelen bij de bepaling van de dosis bij aanvang van therapie.
Dat grote veranderingen in inname van vitamine K een belangrijke rol spelen, is al langer bekend en is in verschillende casussen beschreven. Dagelijkse toediening leidde tot hogere doses vitamine K-antagonist benodigd om de juiste INR te bereiken. Kleine veranderingen in inname kunnen al invloed hebben, met name bij patiënten die bij aanvang een lage vitamine K-concentratie hebben. In sommige klinieken heeft tot 12% van degenen die op vitamine K-antagonisten worden ingesteld een niet detecteerbare vitamine K-concentratie. Bij patiënten die wisselende INR-waarden hebben, is suppletie van vitamine K effectief om een meer stabiele antistolling te bereiken. Veel patiënten die beginnen werd aangeraden om de inname van vitamine K te beperken, maar dergelijke adviezen moeten als verouderd beschouwd worden. Het is belangrijker om de inname stabiel te houden, en veranderingen in dieet of inname van vitaminesupplementen vooraf te melden.
Vitamine K kan ook een rol spelen bij ‘doorschieten’ van de antistolling, wat kan leiden tot bloedingen. Bij patiënten met een INR tussen 4,5 en 10 leidde 1 mg oraal vitamine K tot een sterkere daling van de INR, maar bereikte een deel van de patiënten ook een te lage INR de dag na behandeling. De huidige richtlijnen adviseren 1-2,5 mg oraal vitamine K bij een INR van 5 tot 9, en 2,5 tot 5 mg bij een INR boven de 10.

Belangenverstrengeling: voor dit onderzoek werden subsidies verkregen van overheidsinstanties, zorgverzekeraars en commerciële instellingen. De auteurs meldden geen andere conflicterende belangen te hebben.

Lurie Y, Loebstein R, Kurnik D, Almog S, Halkin H. Warfarin and vitamin K intake in the era of pharmacogenomics. Br J Clin Pharmacol 2010;70:164-170.

Acenocoumarol is in Nederland als zodanig op de markt
Fenprocoumon is in Nederland op de markt als zodanig en als Marcoumar®
Warfarine is in Nederland niet op de markt