Worden in publicaties bijwerkingen onder het tapijt geveegd?

In publicaties van klinisch onderzoek benadrukt men vooral de werkzaamheid, zeker als er significantie is bereikt. Een goede verslaglegging van de bijwerkingen is voor de plaatsbepaling van de onderzochte therapie van even groot belang, zeker in een tijd waarin de verbeteringen vaak marginaal zijn en de bijwerkingen dus de doorslag zouden kunnen geven bij de keuze.
De 'Consolidated Standards of Reporting Trials' (CONSORT) uit 2004 en de latere aanvullingen daarop geven richtlijnen voor de wijze waarop de gevonden onderzoeksresultaten in publicaties openbaar gemaakt moeten worden. Pitrou en medewerkers beoordeelden aan de hand van deze richtlijnen de publicaties die betrekking hadden op klinische onderzoeken die in 2007 verschenen waren in zes vooraanstaande medische tijdschriften.
Een elektronische zoekopdracht leverde 325 artikelen op, waarvan er na een selectie 133 overbleven ter beoordeling. Bijwerkingen werden vermeld in 71,4% van de samenvattingen en in 88,7% van de artikelen. In 27,1% werd geen verdeling naar ernst van de bijwerkingen vermeld en in 47,4% werden geen nadere gegevens vermeld als patiënten wegens bijwerkingen uit het onderzoek waren teruggetrokken. In 32,3% van de publicaties werden de bijwerkingen te summier weergegeven. Voor een volledig beeld van de bijwerkingen is het ook nodig dat de onderzoekspopulatie goed gedefinieerd is omdat uitsluiting van bepaalde groepen de validiteit van de gegevens voor de dagelijkse praktijk kan beïnvloeden. In een derde van de publicaties was de onderzoekspopulatie niet nauwkeurig beschreven, zodat het moeilijk was de gegevens op de juiste waarde te schatten. De auteurs menen dat verbetering van de rapportage van veiligheidsgegevens nodig is om aan de CONSORT-richtlijnen te voldoen.

Ioannidis, die eerder de aanvullingen schreef op CONSORT die over bijwerkingen gaan, voorziet het bovenbeschreven artikel van zijn commentaar. Doordat men in de resultaten van veel onderzoek slechts de meest voorkomende, of de ernstigste, of statistisch significante bijwerkingen vermeldt, ontstaat een vertekend beeld. De meeste bijwerkingen zijn mild en de ernstige zijn zeldzaam, zeker bij de vaak in grootte beperkte onderzoekspopulatie. Het is dan niet mogelijk significante verschillen aan te tonen. De vermelding dat de groepen niet significant verschillen qua bijwerkingen suggereert dat deze verschillen er niet zijn, terwijl het in het merendeel van de gevallen zal betekenen dat de onderzochte populatie niet groot genoeg was om mogelijke verschillen aan te tonen. Sommige onderzoekers laten zich verleiden om vele statistische testen op de gegevens uit te voeren; dit is de manier om vals positieve resultaten te verkrijgen. Ook het groeperen van de bijwerkingen per orgaan en dan op de verzamelde gegevens testen voor significantie kan tot vertekening van het beeld leiden. Beter is het om meta-analyses uit te voeren. Dit heeft ook wel zijn beperkingen door de wisselende opzet en uitvoering van de onderzoeken, zeker als er gebruikt gemaakt wordt van gegevens uit de bestaande literatuur. Als van tevoren echter al vaststaat dat vele onderzoeken met het middel zullen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld voor registratiedoeleinden, dan is het mogelijk een uniforme aanpak voor de registratie en verwerking van bijwerkingen te kiezen zodat voldoende ‘power’ wordt verkregen.
Waarom worden bijwerkingen onvoldoende vastgelegd en hoe is dat te voorkomen? Vaak zijn onderzoeken gericht op de vergelijking van behandelingsmethodieken betreffende hun werkzaamheid. Door de nadruk op dit aspect van het onderzoek mist men bijwerkingen. Een beter gestructureerde opzet is een mogelijke oplossing. Een zorgvuldige afweging welke gegevens nodig zijn bij de opzet van het onderzoek, aandacht voor de opsporing van bijwerkingen, zorgvuldige registratie, goede verwerking en presentatie van de gegevens en gemotiveerde onderzoekers kunnen tot aanmerkelijke verbeteringen leiden.
Onjuiste verslaglegging gaat een stap verder dan onvolledige verslaglegging. Soms hebben onderzoekers de gegevens uitgeperst of hebben zij de gegevens gemanipuleerd om significante waarden te verkrijgen. Vaker gaat het bedrog in de tegenovergestelde richting en wordt door conflicterende belangen getracht lastige bijwerkingen onder het tapijt te vegen. Dit gebeurt niet alleen in de oorspronkelijke onderzoeken maar ook in commentaren, beoordelingen van deskundigen tot zelfs bij richtlijnen, waarin de werkzaamheid wordt benadrukt en de bijwerkingen genegeerd. In de praktijk werden rondom rofecoxib (Vioxx®) en gabapentine (Neurontin®) oorverdovende stiltes geschapen, waardoor het gebruik veel langer in stand bleef dan op basis van de veiligheid van de middelen was gerechtvaardigd. In dit soort gevallen wint de behoefte van de marketeers het van de wetenschappelijke integriteit en de klinische zorgvuldigheid.
Te lang hebben we gedacht dat het gerandomiseerd klinisch onderzoek ervoor was om de werkzaamheid aan te tonen en dat de mogelijke bijwerkingen later wel zouden opduiken. In een periode waarin de vooruitgang met betrekking tot de werkzaamheid vaak marginaal is, is het noodzakelijk het klinisch onderzoek zo in te richten dat zowel werkzaamheid als bijwerkingen betrouwbaar op waarde zijn te schatten.

Belangenverstrengeling: geen.

Ioannides J. Adverse events in randomised trials. Arch Intern Med. 2009;169:1737-9.
Pitrou I, Boutron I, Ahmad N, Ravaud P. Reporting of safety results in published reports of randomised controlled trials. Arch Intern Med 2009;169:1756-61.

Rofecoxib was in Nederland op de markt als Vioxx®
Gabapentine is in Nederland op de markt als zodanig en als Neurontin®