Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn
Menu

Ximelagatran: een bijna ideaal anticoagulans?

Door op 01-03-2005

Het lijdt geen twijfel dat er behoefte is aan anticoagulantia waarvan de toepassing minder ingewikkeld is dan die van de coumarinen. Idealiter is zo’n middel dan beschikbaar in orale en pa renterale vorm, met een voorspelbare dosis-effectrelatie zonder laboratorium controle en geen interacties met andere stoffen of voedsel. Het profiel van ximelagatran (de orale vorm van de trombineantagonist melagatran) voldoet hier aan. Ximelagatran is een prodrug, wordt snel uit de darm opgenomen en omgezet in melagatran, waar van de piekwaarden in het bloed zo’n 2-3 uur na inname worden bereikt. De antitrombotische activiteit is zowel tegen vrij trombine als tegen aan stolsel gebonden trombine gericht. De volledige verwijdering vindt binnen 12 uur via de nier plaats. Het effect bij een vaste dosering (tweemaal daags toe te dienen) is voorspelbaar en daarom is controle van stollingsfactoren in het bloed overbodig. Tot nu toe is er geen rapportage geweest van enige specifieke interactie met voedsel of andere medicamenten. Er is geen antidotum voorhanden, maar gezien het directe effect en de betrekkelijk snelle en volledige klaring is het effect goed te sturen en indien gewenst snel beëindigd. Indien nodig kan men geactiveerd protrombinecom plex of factor-Vll-preparaten inspuiten om de werking op te heffen. Er zijn diverse onderzoeken verricht waarin ximelagatran werd vergeleken met warfarine of subcutaan heparine. Deze onderzoeken omvatten gezamenlijk bijna 14.000 patiënten, verdeeld over verschillende leeftijdsgroepen en met uiteenlopende ziektebeelden. Hierbij is steeds gebleken dat ximelagatran zich op zijn minst kan meten met de klassieke behandelingen wat betreft het verminderen van recidieven of complicaties bij bepaalde afwijkingen, zoals ischemische beroerte bij boezemfibrilleren, veneuze trombose bij orthopedische ingrepen en secundaire profylaxe na een myocardinfarct. Ook was het optreden van bijwerkingen gelijk, op één groot probleem na. Voordat daar nader op wordt ingegaan, dient eerst het volgende te worden opgemerkt: bij toediening van ximelagatran dient men onderscheid te maken tussen korte kuren en langduriger therapie. Korte kuren zijn bijvoorbeeld gericht op de preventie van veneuze trombose (o.a. bij operaties aan knie en heup). Daarbij wordt de antitrombotische therapie slechts gedurende een paar weken toegepast. Hierbij is gebleken dat ximelagatran zo goed voldoet dat het vanaf oktober 2004 op de markt is toegelaten voor de indicatie veneuze trombose bij ziekenhuispatiënten die orthopedische operaties moeten ondergaan. De dosering is daarvoor tweemaal daags 24 mg gedurende 11 dagen. Langdurige toepassing is er voor de indicaties myocardinfarct en boezemfibrilleren. Bij deze toepassingen kan ximelagatran qua effectiviteit de vergelijking met warfarine goed doorstaan. Het enige nieuw gesignaleerde probleem dat kan optreden is een leverfunctiestoornis in de vorm van een verhoging van het alanineaminotransferasegehalte (ALT) in het bloed tot meer dan driemaal de normaalwaarde. Dit fenomeen treedt gemiddeld in de eerste 2,5 maand na het starten van de therapie bij 6% van de patiënten op. Er is geconstateerd dat deze verhogingen weer verdwenen, onafhankelijk van het feit of ximelagatran gestaakt werd of niet, op een enkele uitzondering na. Tot nu toe zijn na langdurig gebruik van ximelagatran twee sterfgevallen beschreven, waarbij niet uit te sluiten is dat levertoxiciteit daarbij een zeker aandeel heeft gehad. Naar de huidige schattingen treedt er mogelijk 1 zo’n sterfgeval op per 2300 behandelde patiënten. In een editorial wijst Gurewich erop dat er al zoveel goed onderzoek gedaan is bij zoveel verschillende patiëntengroepen dat verder klinisch onderzoek naar de causaliteit dit probleem niet zal oplossen. Zolang echter in Europa (in de Verenigde Staten is het middel nog helemaal niet toegestaan) alleen korte kuren zijn toegestaan, zal de oplossing ook niet uit postmarketingsurveillance voortkomen. Mocht er wel een registratie voor langdurig gebruik komen, dan zal postmarketingsurveillance essentieel zijn om de risicofactoren op leverfunctiestoornissen op te sporen. Gezien het feit dat ALT-stijgingen steeds werden gezien in de eerste twee maanden van het gebruik, lijkt het erop dat het monitoren van de lever enzymen gedurende korte tijd voldoende is om het risico op leverbeschadiging te voorspellen. De Amerikaanse Food and DrugAdministration (FDA) lijkt extra huiverig het middel toe te laten door recente ervaringen met middelen die na introductie alsnog moesten worden teruggetrokken. De auteurs waarschuwen dat we ons door een mogelijke ernstige bij werking van ximelagatran niet dusdanig moeten laten afschrikken dat straks een potentieel zeer waardevol middel in de van thrombusvorming geen kans krijgt. Ook mogelijke opvolgers van ximelagatran zouden ons dan onthouden kunnen worden.

Log nu in om het volledige artikel te bekijken of om te reageren.

Abonneren

Informatie over dit artikel

Thema Farmacotherapie
Publicatie 1 maart 2005
Editie PiL - Jaargang 9 - editie 3 - Editie 3, 2005